Immunologisten ja farmakologisten tekijöiden tutkimus adalimumabivasteeseen nivelreumassa (PROMETHEE)

Nivelreuma (RA) on krooninen tulehduksellinen sairaus, johon liittyy nivelten tropismia, jolle on tunnusomaista nivelkipu ja turvotus, nivelkalvon tulehduksen seurauksena ja joka voi johtaa nivelten tuhoutumiseen ja vakavan toimintakyvyn vaaraan. Biologiset hoidot ovat mullistaneet sen hallinnan viimeisten 15 vuoden aikana. Ne eivät kuitenkaan ole tehokkaita kaikilla potilailla, ne ovat kalliita, eivätkä ne ole ilman sivuvaikutuksia, jotka joskus ovat vakavia.

Tällä hetkellä ei ole olemassa ennustetekijää vasteelle bioterapiaan nivelreuman vakavuuskriteerien lisäksi (eroosioiden esiintyminen, anti-sitrullinoituneen proteiinin vasta-aine (ACPA), biologisen ja kliinisen tulehduksen merkitys).

T-lymfosyyttien ja B-lymfosyyttien roolia on tutkittu laajasti nivelreumassa. Nivelreuman aktiivisuus liittyy Th1- ja Th17-tyypin CD4+T-polarisaatioon, tulehdusta edistävään sytokiinien tuotantoon ja vähentyneeseen Treg-aktiivisuuteen.

Viime vuosina CD4 + T-lymfosyyttien populaatio, Tfh (T-follikulaariset auttajasolut), on osoitettu, ja sillä näyttää todennäköisesti olevan tärkeä rooli nivelreuman patogeneesissä. Fysiologisesti nämä solut kuvattiin alun perin sekundaarisissa imusolmukkeissa, joissa ne ovat välttämättömiä B-lymfosyyttien selviytymiselle ja erilaistumiselle vasta-aineita erittäviksi soluiksi. Viime aikoina niitä on kuvattu veressä (c Tfh kiertäville T-follikulaarisille auttajasoluille) ja ne näyttävät heijastavan Tfh-aktiivisuutta kudoksissa.

Useat tutkimukset ovat keskittyneet c Tfh:hen nivelreumassa. Merkittävästi korkeampi c Tfh-taso havaittiin nivelreumassa kuin terveillä kontrolleilla. Merkittävä positiivinen korrelaatio havaittiin myös c Tfh:n tason ja ACPA-tiitterin sekä c Tfh:n nopeuden ja nivelreuman aktiivisuuden välillä mitattuna taudin aktiivisuuspisteellä (DAS). Jokainen tutkimusryhmä karakterisoi kuitenkin c Tfh t:n eri markkereilla, mikä rajoittaa saatujen eri tulosten vertailua.

Hoidot näyttävät myös vaikuttavan c Tfh:n nopeuteen. Kiinalaisessa nivelreumatutkimuksessa c Tfh:n taso analysoitiin ennen ja jälkeen kuukauden metotreksaattihoidon ja fytoterapian Tripterygium wilfordii -hoidolla. cTfh:n määrä oli laskenut merkittävästi vastaajilla, kun taas se ei ollut laskenut vastaamattomilla. Kaikki nämä ensimmäiset tulokset, jotka havaittiin rajoitetulla määrällä potilaita, puoltavat c Tfh:n tason ja nivelreuman aktiivisuuden ja/tai vaikeusasteen välistä yhteyttä, ja toisaalta viittaavat siihen, että c Tfh:n vaihtelut voivat liittyvät hoitovasteeseen.

Perifeerisen veren lymfosyyttisolujen analyysin etuna on helppo pääsy yksinkertaisella laskimopunktiolla. Nämä solut eivät kuitenkaan aina heijasta tarkasti nivelkalvon sisällä olevia populaatioita. Nivelkalvon solujen analysointi edellyttää biopsian toteuttamista, invasiivista elettä ja ei sovi yhteen rutiinihoidon käytännön kanssa. Nivelnesteen solujen analyysi mahdollistaisi nivelkalvon paikallispopulaatioiden paremman havaitsemisen aiheuttamatta ylimääräistä riskiä potilaalle. Itse asiassa nivelpunktion ele on effuusion tapauksessa perusteltu diagnoosilla (infektion poistamiseksi) ja terapeuttisella (tarvittaessa kortikosteroidi-injektio). Nivelreuma nivelnesteet ovat tulehduksellisia, ja ne määritellään useilla ytimekkäillä elementeillä, jotka ovat suurempia kuin 2000/mm3. Virtaussytometriatutkimus, jossa käytetään samoja fenotyyppimarkkereita kuin ääreisveren analyysissä käytetyt merkit, potilailla, joilla on työntövoima, mahdollistaa lymfosyyttiveren alapopulaatioiden ja nivelnesteen vertailun.

Ennustavan seerumin biomarkkerin olemassaolo vasteesta tai vasteen puuttumisesta anti-TNFa-hoitoon parantaisi potilaiden hoitoa välttämällä viivästymästä mahdollisesti tehokkaamman hoidon käyttöä potilailla, jotka eivät ole aiemmin reagoineet anti-TNFa-bioterapiaan. Jos noin 25 % potilaista ei reagoi ensimmäiseen bioterapiaan, olisi mielenkiintoista pystyä tunnistamaan heidät ylävirtaan ennustavan markkerin avulla, jotta heidät voidaan suunnata varhaisessa vaiheessa toiseen hoitoon.

Kauko-infrapuna-infrapunaspektroskopia, jossa käytetään kalkogenidilasivalokuitua, mahdollistaa biologisessa näytteessä olevien molekyylien funktionaalisten ryhmien tutkimisen. Se osoitti kykynsä erotella fysiologisia ja patologisia tilanteita edustavia näytteitä osoittamalla spektroskooppisten profiilien muutoksia. Tämä menetelmä on osoittanut kiinnostusta septisen niveltulehduksen varhaiseen diagnosointiin nivelpunktion nesteestä, nivelreuman diagnosoimiseksi seerumista ja maksan rasvoittuvuuden määrittämiseksi seerumista.

Tämän työn tavoitteena on tutkia, vaikuttavatko eri lymfosyyttialapopulaatioiden (erityisesti Tfh) kvantitatiiviset ja/tai kvalitatiiviset vaihtelut nivelreumapopulaatiossa, jota hoidetaan samalla anti-TNF-alfalla (tuumorinekroositekijällä), adalimumabilla. hoitovaste tai ei-vaste 6 kuukauden kuluttua.