Étude de l'atezolizumab dans le lymphome hodgkinien récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé (ICF)
• Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude
• Âge ≥ 18 ans
• Le patient a un diagnostic histologiquement confirmé de lymphome de Hodgkin
• Les patients doivent avoir reçu au moins 2 régimes antérieurs et avoir reçu ou être jugés inéligibles pour une greffe de cellules souches autologues, et doivent avoir reçu auparavant du brentuximab vedotin.
• Les patients qui ont reçu un traitement anti-PD-1 antérieur sont éligibles pour la cohorte 1 uniquement et les patients qui n'ont pas reçu de traitement anti-PD-1 antérieur sont éligibles pour la cohorte 2 uniquement.
• Le patient a au moins une lésion ganglionnaire mesurable (≥ 2 cm) selon les critères RECIL

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 1, jour 1) :

  • NAN ≥ 1500 cellules/µL
  • Nombre de globules blancs > 2 500/µL
  • Nombre de lymphocytes ≥ 300/µL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) avec l'exception suivante :
  • Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inclus.
  • AST et ALT ≤ 3,0 x LSN avec l'exception suivante :
  • Patients présentant une atteinte hépatique : AST et/ou ALT ≤ 5 x LSN
  • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN avec l'exception suivante :
  • Patients présentant une atteinte hépatique documentée ou des métastases osseuses : phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault :
  • (140 - âge) x (poids en kg) x (0,85 si femme) 72 x (créatinine sérique en mg/dL)
• Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (du patient et/ou du partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception hautement efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'il est utilisé régulièrement et correctement) et de poursuivre son utilisation pendant 90 jours après la dernière dose d'Atezolizumab
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une grossesse sérique négative dans les 28 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ont déjà subi une greffe allogénique ne sont exclus que s'ils restent sous immunosuppression ou s'ils présentent des signes ou des symptômes de maladie clinique du greffon contre l'hôte
• Toute thérapie anticancéreuse approuvée, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Thérapie à base de plantes (y compris la thérapie à base de plantes destinée à la thérapie anticancéreuse) < 1 semaine avant le cycle 1, jour 1
• EI d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie
• Maladie hépatique cliniquement significative connue
• Hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie
• Grossesse, lactation ou allaitement
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la maladie thyroïdienne auto-immune , vascularite ou glomérulonéphrite
• Patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune ET sans taux d'hormones thyroïdiennes normaux recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde
• Infarctus du myocarde ou événements thromboemboliques artériels dans les 6 mois précédant l'état initial ou angor sévère ou instable, maladie de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), ou intervalle QTc > 470 msec.
• Antécédents de torsades de pointes, de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire
• Insuffisance cardiaque ou hypertension non contrôlée ou diabète sucré non contrôlé
• Patients atteints d'eczéma non contrôlé, de psoriasis, de lichen simplex chronique de vitiligo avec des manifestations dermatologiques (les patients sans atteinte ophtalmologique, éruption cutanée couvrant <10 % de la surface corporelle et nécessitant uniquement des stéroïdes topiques de faible puissance, et sans exacerbations nécessitant un traitement systémique sont éligibles.)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM).
• Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés à condition que les symptômes aient disparu.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement

• Antécédents d'infection par le VIH ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'infection par l'hépatite C

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles.
  • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
• Patients atteints de tuberculose active
• Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• A reçu des antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 pour le traitement d'une infection active (les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles)
• Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
• Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou épidermoïde de la peau, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de prise en charge (par exemple, leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0, cancer de la prostate avec Gleason score ≤ 6, et antigène spécifique de la prostate [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)

Critères d'exclusion liés aux médicaments :

• Les thérapies anti-PD-L1 antérieures sont exclues.

  °Les patients ayant reçu un traitement antérieur par immunothérapie comprenant des anti-PD-1 anti-CTLA-4 peuvent être inclus, à condition qu'il n'y ait pas d'antécédents d'effets indésirables graves d'origine immunitaire (NCI CTCAE Grade 3 et 4)

• Traitement avec un agent expérimental dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 (ou dans les cinq demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue)

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits.
  • L'utilisation de corticostéroïdes et de minéralocorticoïdes inhalés (par exemple, la fludrocortisone) chez les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion