Estudio de atezolizumab en linfoma de Hodgkin en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)
• Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.
• Edad ≥ 18 años
• El paciente tiene diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma de Hodgkin
• Los pacientes deben haber recibido al menos 2 regímenes anteriores y haber recibido o no ser elegibles para un trasplante autólogo de células madre, y deben haber recibido brentuximab vedotin antes.
• Los pacientes que recibieron terapia anti-PD-1 previa son elegibles para la cohorte 1 únicamente y los pacientes que no recibieron terapia anti-PD-1 previa son elegibles para la cohorte 2 únicamente.
• El paciente tiene al menos una lesión ganglionar medible (≥ 2 cm) según los criterios RECIL

• Función hematológica y de órganos terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1):

  • RAN ≥ 1500 células/µL
  • Recuentos de glóbulos blancos > 2500/µL
  • Recuento de linfocitos ≥ 300/µL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) con la siguiente excepción:
  • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.
  • AST y ALT ≤ 3,0 x ULN con la siguiente excepción:
  • Pacientes con afectación hepática: AST y/o ALT ≤ 5 x LSN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN con la siguiente excepción:
  • Pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas: fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault:
  • (140 - edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer) 72 x (creatinina sérica en mg/dL)
• Para pacientes femeninas en edad fértil y pacientes masculinos con parejas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, uno que resulte en una baja tasa de fracaso [<1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta) y continuar su uso durante 90 días después de la última dosis de Atezolizumab
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo sérico negativo dentro de los 28 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que se han sometido a un trasplante alogénico previo solo se excluyen si continúan con cualquier inmunosupresión o tienen signos o síntomas de enfermedad clínica de injerto contra huésped.
• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Terapia a base de hierbas (incluida la terapia a base de hierbas destinada a la terapia contra el cáncer) < 1 semana antes del ciclo 1, día 1
• AA de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado ≤ 1 excepto por alopecia
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida
• Hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria
• Embarazo, lactancia o amamantamiento
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis
• Pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune Y sin niveles normales de hormona tiroidea con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea
• Infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales dentro de los 6 meses anteriores al inicio o angina grave o inestable, enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o un intervalo QTc > 470 mseg.
• Antecedentes de Torsades de pointes, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular
• Insuficiencia cardiaca no controlada o hipertensión o diabetes mellitus no controlada
• Pacientes con eczema no controlado, psoriasis, liquen simple crónico de vitíligo con manifestaciones dermatológicas (son elegibles pacientes sin afectación oftalmológica, erupción cutánea que cubra <10 % de la superficie corporal y que requieran solo esteroides tópicos de baja potencia, y sin exacerbaciones que requieran terapia sistémica).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.
• Se permite un historial de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) siempre que los síntomas se hayan resuelto.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

• Antecedentes de infección por VIH o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Pacientes con tuberculosis activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Recibieron antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 para el tratamiento de una infección activa (los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles)
• Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. puntuación ≤ 6 y antígeno prostático específico [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)

Criterios de exclusión relacionados con medicamentos:

• Se excluyen las terapias anti-PD-L1 anteriores.

  °Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con inmunoterapia, incluidos anti-PD-1 y anti-CTLA-4, pueden inscribirse, siempre que no haya antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario (NCI CTCAE Grados 3 y 4)

• Tratamiento con agente en investigación dentro de las 4 semanas previas al Ciclo 1, Día 1 (o dentro de las cinco semividas del producto en investigación, lo que sea más largo)

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1

  • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas).
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión