UNE ÉTUDE SUR LA THÉRAPIE DIRECTE OBSERVÉE VERS LA COLLECTE FORTNIGHTLY POUR LE TRAITEMENT DU VHC - Étude ADVANCE HCV (ADVANCE)

L'hépatite C est un virus à diffusion hématogène qui peut gravement endommager le foie. On estime que 50 000 Écossais ont été infectés par le virus de l'hépatite C (VHC). Le principal facteur de propagation de l'infection par le VHC est l'utilisation de drogues par voie intraveineuse. Comme le VHC est hautement contagieux par voie sanguine par le partage de seringues, il peut infecter les PWID au début de leur habitude. Avec l'avènement de thérapies plus efficaces et de plus courte durée, elle soulève la possibilité d'utiliser la thérapie comme prévention, en éteignant l'épidémie à la source, en ciblant les usagers de drogues infectés actifs qui sont la principale source de nouvelles infections.

Le travail de modélisation de Martin et al, soulève la possibilité surprenante de l'impact profond du traitement d'un petit nombre d'usagers de drogues sur la prévalence du VHC, le travail montre que le traitement d'aussi peu que 10 à 20 pour 1000 usagers de drogues par an peut réduire la prévalence du VHC de 50 à 90 % sur 10 ans. Cela a généré, dans le domaine du VHC, le concept de traitement comme prévention. L'échelle de l'avantage est liée de façon exponentielle à la prévalence du VHC dans la population, plus la prévalence est faible, plus l'impact est important. Le modèle a certaines limites, il regroupe tous les consommateurs de drogues et suppose un risque d'infection similaire pour ceux qui prennent de la méthadone et ceux qui s'injectent activement et suppose un taux élevé de retour de la méthadone à l'injection active et suppose en outre que le traitement n'est possible que pendant la phase de substitution aux opiacés.

Les schémas thérapeutiques oraux anti-VHC sans interféron et pratiquement sans effets secondaires sont désormais la norme de soins dans les populations de traitement conventionnel. Le médicament doit être pris quotidiennement pour optimiser le succès thérapeutique, et si l'observance est mauvaise dans la population qui s'injecte activement, il est possible que l'efficacité des nouveaux médicaments oraux soit réduite. Il est essentiel de savoir si tous les schémas thérapeutiques oraux d'antiviraux à action directe (AAD) sont robustes et maintiennent les taux de RVS dans cette population. Le taux de RVS dans le monde réel combiné au coût des médicaments, au taux de réinfection et à l'émergence de la résistance virale déterminera si ce traitement en tant que modèle de prévention est rentable avec les AAD. La thérapie sous observation directe (DOT) est l'ultime aide à l'observance, mais elle est plus coûteuse et draconienne, de sorte qu'elle peut décourager les participants, en particulier ce groupe, de suivre une thérapie. Par conséquent, les enquêteurs doivent démontrer que la prise et l'observance du traitement sont suffisantes pour maintenir le taux de RVS à un niveau qui rend le traitement en tant que prévention rentable. Trois modes d'administration seront comparés : TDO quotidien vs reprise bimensuelle du traitement vs reprise bimensuelle du traitement avec une intervention psychologique pour l'observance. La méthode de traitement DOT n'a pas été explorée dans cette population difficile à trouver et à engager auparavant. La gestion des imprévus sous forme de boissons protéinées pour la réussite de chaque quinzaine de traitement sera fournie dans les trois volets de l'essai. Une comparaison des trois voies mentionnées ci-dessus montrera quelle voie présente la meilleure acceptabilité pour les participants et la plus grande conformité

L'avènement des AAD avec leurs profils d'effets secondaires réduits, une durée de traitement plus courte et des taux de RVS élevés ont le potentiel de réduire le fardeau du traitement à condition que des niveaux élevés d'observance puissent être maintenus. Cependant, il est peu probable que l'utilisation des AAD seuls soit suffisant pour atteindre les niveaux d'observance requis. De plus, l'utilisation des AAD ne traitera pas les facteurs psychosociaux connus pour influencer l'observance. Cet essai étudiera donc l'efficacité d'une intervention éducative dirigée par une infirmière pour l'adhésion aux AAD dans une population de PWID.

Alors que la combinaison de Grazoprevir et d'Elbasvir est autorisée pour le traitement du VHC de génotype 1, le traitement du VHC de génotype 3 est plus problématique. L'essai C-SWIFT a récemment montré que la combinaison de Grazoprevir, Elbasvir et Sofosbuvir est un traitement efficace et sûr de 8 semaines pour le VHC de génotype 3, entraînant des taux élevés de RVS. Alors que les 3 médicaments sont homologués pour le traitement du VHC, la combinaison n'est pas encore homologuée. Cette combinaison sera utilisée pour traiter les infections par le VHC de génotype 3 dans cet essai.

Le virus de l'hépatite C est susceptible de développer une résistance aux AAD car il a un taux de réplication élevé et forme donc un grand nombre de variantes virales génétiquement distinctes. Les chercheurs étudieront si les participants qui n'obtiennent pas de RVS sont infectés par une souche de VHC résistante aux médicaments en séquençant les régions NS3 et NS5A de la protéine virale non structurelle (NS) présente dans leur sang. Les protéines de ces gènes sont ciblées par les médicaments DAA et si leur structure est altérée, le DAA peut ne plus être efficace.

L'essai examinera également si la prise de drogues illicites affecte l'efficacité du traitement. Bien que l'effet principal soit probablement via l'observance, il est également possible que certaines des drogues illicites interagissent avec les AAD. Un journal des drogues illicites utilisées par les participants sera conservé et utilisé pour identifier toute interaction potentielle pour une enquête plus approfondie.

Il s'agit d'un essai randomisé, sans insu, qui sera mené dans les services d'échange de seringues et les pharmacies de Tayside, conçu pour évaluer l'efficacité et la faisabilité de la thérapie DAA, chez les PWID actifs VHC positifs, génotypes 1 et 3, administrés via trois différents itinéraires :

1. POINT,
2. Ramassage tous les quinze jours
3. Prise en charge bimensuelle avec intervention psychologique.

Les participants inclus dans l'essai subiront un test réactif de tache de sang sec (DBS) pour confirmer l'infection par le VHC, un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour confirmer l'infection active et utiliseront actuellement des drogues illicites, comme l'a confirmé le participant. Le dépistage de drogue (par échantillon d'urine) ne sera pas testé à ce moment-là.

Les participants seront stratifiés selon le génotype de leur infection par le VHC ; génotype 1 vs génotype 3 et randomisé dans l'un des trois groupes ; DOT, ramassage bimensuel ou ramassage bimensuel avec intervention d'observance psychologique.

Tous les PWID sont encouragés à passer un test DBS chaque année dans le cadre de la pratique clinique à Tayside. Dès réception d'un test DBS réactif, les participants potentiels seront informés de l'essai par l'infirmière spécialisée ou un autre membre du personnel qualifié et recevront une fiche d'information du participant (PIS) les informant de ce qui est impliqué. Les personnes consentantes fourniront un consentement éclairé écrit et feront ensuite prélever des sangs de sécurité pour déterminer leur admissibilité à poursuivre.

Les participants aux trois bras de l'essai assisteront à une visite de référence, une visite de randomisation soit une (génotype 3) ou deux (génotype 1) visites pendant le traitement, une visite de fin de traitement et une visite RVS.

Tous les participants seront incités à poursuivre leur traitement dans le cadre de l'essai. Ceux-ci consisteront en des boissons protéinées et seront donnés à chaque visite d'étude.

Intervention psychologique Les participants randomisés pour une prise en charge bimensuelle avec intervention psychologique auront un entretien avec l'infirmière de l'étude, avant le début de leur traitement, qui couvrira l'intervention éducative conçue pour les aider à respecter le régime médicamenteux. L'intervention sera basée sur le modèle d'adhérence information-motivation-comportemental (IMB)12 qui a été développé à l'origine pour expliquer le comportement d'adhérence au VIH. Des recherches récentes suggèrent que ce modèle pourrait être applicable pour comprendre le facilitateur et les obstacles à l'observance chez les patients VHC. Le modèle suggère que la fourniture d'informations sur les médicaments, l'amélioration de la motivation personnelle et sociale et le développement de compétences comportementales qui sont des déterminants clés de l'observance et peuvent améliorer l'observance dans ce groupe. L'intervention comprendra une entrevue structurée au cours de laquelle l'infirmière à l'essai et le participant élaboreront un plan d'action comprenant des informations personnalisées, des sources de motivation pour l'adhésion et une routine de traitement configurée pour être compatible avec le mode de vie du participant. L'anticipation des obstacles à l'observance et la résolution de problèmes seront incluses dans la routine de traitement. L'intervention aura lieu lors de la visite de randomisation et durera environ une heure. Au cours de l'intervention, les participants seront guidés par leur infirmière d'essai dans la réalisation d'un livret personnalisé, "L'hépatite C et moi". Le livret contient des informations générales et personnalisées sur l'hépatite C, des exercices conçus pour explorer et améliorer la motivation personnelle et sociale pour l'observance du traitement et un plan d'action comportemental (l'élément compétences du modèle IMB). Le livret utilise les principes de la cartographie nœud-lien pour structurer l'intervention. La cartographie des liens nodaux utilise un ensemble d'outils visuels pour structurer et guider la conversation thérapeutique et il a été démontré qu'elle améliore la mémoire et l'observance du traitement chez les toxicomanes. Les participants aux deux autres bras de l'essai, qui ne reçoivent pas l'intervention psychologique, recevront le livret d'information actuel sur l'hépatite Tayside du National Health Service (NHS) ("Vivre avec l'hépatite C") qui fournit des informations générales sur le VHC sans informations personnalisées ou des stratégies spécifiques pour améliorer la motivation et les compétences comportementales.

Suivi de la réinfection. Les participants à l'essai seront également invités à consentir à l'accès aux informations de leurs visites annuelles à la clinique et au test de dépistage du VHC lors de tout autre contact avec les services cliniques jusqu'à 5 ans, afin de détecter une réinfection.

Surveillance des drogues illicites La consommation de drogues illicites sera enregistrée au départ et à la fin du traitement (semaine 8 pour le génotype 3, semaine 12 pour le génotype 1). Un échantillon d'urine pour la toxicologie sera prélevé pendant le traitement. Les participants qui ne parviennent pas à atteindre la RVS seront comparés aux participants qui réussissent pour toute corrélation avec une consommation particulière de substances. Pour toute substance candidate associée à un échec à atteindre la RVS non expliquée par un manque d'adhérence, des échantillons biologiques seront analysés pour les mécanismes biologiques.

Surveillance de l'adhésion L'adhésion des participants randomisés au DOT sera documentée sur un journal quotidien. Les personnes randomisées pour une collecte de médicaments tous les quinze jours recevront des comprimés Zepatier sous blister. Ils retourneront leurs paquets de médicaments toutes les deux semaines et tous les comprimés restants seront comptés. Les participants infectés par le VHC de génotype 3 recevront en outre des flacons contenant des comprimés Sovaldi. Ces flacons seront équipés de bouchons d'aide à l'adhérence qui enregistrent l'heure et la date de chaque ouverture de bouchon.