Přímá pozorovaná terapie versus čtrnáctidenní sběrná studie pro léčbu HCV – ADVANCE HCV Studie (ADVANCE)

Hepatitida C je krví přenosný virus, který může vážně poškodit játra. Odhaduje se, že 50 000 Skotů bylo infikováno virem hepatitidy C (HCV). Hlavní příčinou šíření infekce HCV je intravenózní užívání drog. Vzhledem k tomu, že HCV je vysoce infekční cestou přenášenou krví prostřednictvím sdílení jehel, může infikovat PWID v rané fázi jejich návyku. S příchodem účinnějších terapií se zkracujícím se trváním se zvyšuje možnost použití terapie jako prevence, vypnutí epidemie u zdroje, zacílením na aktivní infikované uživatele drog, kteří jsou hlavním zdrojem nových infekcí.

Modelová práce Martina a kol. přináší překvapivou možnost hlubokého dopadu léčby malého počtu uživatelů drog na prevalenci HCV, práce ukazuje, že léčba pouhých 10–20 na 1000 uživatelů drog za rok může snížit prevalenci HCV o 50-90 % za 10 let. To vyvolalo v oblasti HCV koncept léčby jako prevence. Rozsah přínosu exponenciálně souvisí s prevalencí HCV v populaci, čím nižší prevalence, tím větší dopad. Model má určitá omezení, seskupuje všechny uživatele drog dohromady a předpokládá podobné riziko infekce pro ty, kteří jsou na metadonu, i pro ty, kteří si ho aktivně injekčně užívají, a předpokládá vysokou míru přechodu od metadonu zpět k aktivnímu injekčnímu užívání a dále předpokládá, že léčba je možná pouze během fáze opiátové substituce.

Orální anti-HCV režimy, které neobsahují interferon a nemají prakticky žádné vedlejší účinky, jsou nyní standardem péče v populacích s konvenční léčbou. Lék by měl být užíván denně, aby se optimalizoval terapeutický úspěch, a pokud je adherence u aktivně injekční populace špatná, je možné, že účinnost nových perorálních léků bude snížena. Je klíčové vědět, zda všechny režimy perorálních přímo působících antivirotik (DAA) jsou robustní a udržují míru SVR v této populaci. Skutečná míra SVR v kombinaci s cenou léků, mírou reinfekce a výskytem virové rezistence určí, zda je tato léčba jako model prevence nákladově efektivní s DAA. Přímo pozorovaná terapie (DOT) je konečným pomocníkem při adherenci, je však nákladnější a drakoničtější, takže může odradit účastníky, zejména tuto skupinu, od zahájení terapie. Vyšetřovatelé proto potřebují prokázat, že příjem a adherence k léčbě jsou dostatečné k udržení míry SVR na úrovni, která činí léčbu jako prevenci nákladově efektivní. Budou porovnány tři způsoby porodu: denní DOT vs. čtrnáctidenní odběr terapie vs. čtrnáctidenní odběr terapie s psychologickou intervencí pro adherenci. DOT metoda léčby nebyla v této populaci, která se obtížně hledá a zapojuje, dosud prozkoumána. Pohotovostní management ve formě proteinových nápojů pro úspěšné dokončení každých čtrnácti dnů léčby bude zajištěn ve všech třech ramenech studie. Porovnání tří výše uvedených cest ukáže, která cesta vykazuje nejlepší přijatelnost pro účastníky a největší shodu

Nástup DAA s jejich sníženým profilem vedlejších účinků, kratší dobou léčby a vysokou mírou SVR má potenciál snížit zátěž léčby za předpokladu, že lze udržet vysokou úroveň adherence. Je však nepravděpodobné, že použití samotných DAA nebude dostatečné k dosažení požadované úrovně adherence. Kromě toho použití DAA nebude řešit psychosociální faktory, o kterých je známo, že ovlivňují adherenci. Tato studie proto bude zkoumat účinnost edukační intervence vedené sestrou pro dodržování DAA u populace s PWID.

Zatímco kombinace Grazoprevir a Elbasvir je licencována pro léčbu HCV genotypu 1, léčba HCV genotypu 3 je problematičtější. Studie C-SWIFT nedávno prokázala, že kombinace grazopreviru, elbasviru a sofosbuviru je účinnou a bezpečnou 8týdenní léčbou HCV genotypu 3, což má za následek vysokou míru SVR. Zatímco všechny 3 léky jsou licencovány pro léčbu HCV, tato kombinace ještě není licencována. Tato kombinace bude v této studii použita k léčbě infekcí HCV genotypu 3.

Virus hepatitidy C je náchylný k rozvoji rezistence vůči DAA, protože má vysokou míru replikace, a proto tvoří velké množství geneticky odlišných virových variant. Vyšetřovatelé budou zkoumat, zda účastníci, kteří nedosáhnou SVR, jsou infikováni kmenem HCV odolným vůči lékům sekvenováním oblastí NS3 a NS5A virového nestrukturálního (NS) proteinu přítomného v jejich krvi. Proteiny těchto genů jsou cíleny léky DAA a pokud je jejich struktura změněna, DAA již nemusí být účinná.

Studie také prozkoumá, zda užívání nelegálních drog ovlivňuje účinnost léčby. Zatímco hlavní účinek bude pravděpodobně spočívat v adherenci, je také možné, že některé z nelegálních drog mohou interagovat s DAA. Protokol o nelegálních drogách užívaných účastníky bude veden a použit k identifikaci případných interakcí kandidátů pro další vyšetřování.

Toto je randomizovaná, nezaslepená studie, která bude provedena ve službách výměny jehel a lékárnách napříč Tayside, navržená tak, aby zhodnotila účinnost a proveditelnost terapie DAA u HCV pozitivních, genotypu 1 a 3, aktivních PWID, podávaných prostřednictvím tří různých trasy:

1. TEČKA,
2. Čtrnáct dní svoz
3. Čtrnáctidenní odběr s psychologickou intervencí.

Účastníci zahrnutí do studie budou mít reaktivní test Dry Blood Spot (DBS) k potvrzení infekce HCV, test polymerázové řetězové reakce (PCR) k potvrzení aktivní infekce a v současné době budou užívat nelegální drogy, jak potvrdil účastník. Drogový screening (podle vzorku moči) v té době nebude testován.

Účastníci budou stratifikováni podle genotypu jejich HCV infekce; genotyp 1 vs genotyp 3 a randomizováni do jedné ze tří skupin; DOT, čtrnáctidenní odběr nebo čtrnáctidenní odběr s intervencí psychologické adherence.

Všichni PWID se vyzývají, aby měli každoročně test DBS jako součást klinické praxe v Tayside. Po obdržení reaktivního testu DBS budou potenciální účastníci informováni o studii specializovanou sestrou nebo jiným vyškoleným personálem a dostane se jim informační list pro účastníky (PIS), který je informuje o tom, co se týká. Ochotní jednotlivci poskytnou písemný informovaný souhlas a poté jim bude odebrána bezpečnostní krev, aby se určila způsobilost k postupu.

Účastníci ve všech třech ramenech studie se zúčastní základní návštěvy, randomizační návštěvy buď jedné (genotyp 3) nebo dvou (genotyp 1) návštěv během léčby, návštěvy na konci léčby a návštěvy SVR.

Všichni účastníci dostanou pobídky, aby pokračovali v léčbě ve studii. Ty se budou skládat z proteinových nápojů a budou podávány při každé studijní návštěvě.

Psychologická intervence Účastníci randomizovaní do čtrnáctidenního odběru s psychologickou intervencí absolvují před zahájením léčby pohovor se studijní sestrou, který bude zahrnovat edukační intervenci navrženou tak, aby jim pomohla dodržovat drogový režim. Intervence bude založena na informačním-motivačním-behaviorálním (IMB) modelu dovedností přilnavosti12, který byl původně vyvinut pro vysvětlení adherenčního chování u HIV. Nedávný výzkum naznačuje, že tento model může být použitelný pro pochopení facilitátoru a překážek adherence u pacientů s HCV. Model naznačuje, že poskytování informací o medikaci, posílení osobní a sociální motivace a rozvoj behaviorálních dovedností jsou klíčovými determinanty adherence a mohou zlepšit adherenci v této skupině. Intervence bude zahrnovat strukturovaný rozhovor, ve kterém zkušební sestra a účastník vypracují akční plán, který zahrnuje personalizované informace, zdroje motivace k adherenci a léčebnou rutinu nakonfigurovanou tak, aby byla kompatibilní s životním stylem účastníka. Do léčebné rutiny bude zahrnuto předvídání překážek pro adherenci a řešení problémů. Intervence proběhne při randomizační návštěvě a potrvá přibližně jednu hodinu. Během intervence budou účastníci vedeni jejich zkušební sestrou při vyplňování personalizované brožury „Hepatitida C a já“. Brožura obsahuje obecné a personalizované informace o hepatitidě C, cvičení určená k prozkoumání a posílení osobní a sociální motivace pro dodržování léčby a akční plán chování (prvek dovedností modelu IMB). Brožura využívá principy mapování uzlových spojení ke strukturování intervence. Mapování spojení uzlů využívá sadu vizuálních nástrojů ke strukturování a vedení terapeutické konverzace a ukázalo se, že zlepšuje paměť a dodržování léčby u uživatelů návykových látek. Účastníci v dalších dvou větvích studie, kterým není poskytnuta psychologická intervence, dostanou aktuální informační brožuru národní zdravotní služby (NHS) o hepatitidě Tayside („Život s hepatitidou C“), která poskytuje obecné informace o HCV bez personalizovaných informací. nebo specifické strategie pro zvýšení motivace a behaviorálních dovedností.

Sledování reinfekce. Účastníci studie budou vyzváni, aby také souhlasili s přístupem k informacím z jejich každoročních návštěv na klinikách a testování HCV při jakémkoli jiném kontaktu s klinickými službami po dobu až 5 let za účelem zjištění opětovné infekce.

Monitorování nezákonných drog Užívání nezákonných drog bude zaznamenáváno na začátku a na konci léčby (8. týden pro genotyp 3, týden 12 pro genotyp 1). Během léčby bude odebrán jeden vzorek moči pro toxikologii. Účastníci, kterým se nepodaří dosáhnout SVR, budou porovnáni s úspěšnými účastníky z hlediska jakékoli korelace s konkrétním užíváním látky. U jakékoli kandidátní látky spojené se selháním dosažení SVR, které není vysvětleno nedostatečnou adherencí, budou biologické vzorky analyzovány na biologické mechanismy.

Monitorování adherence Adherence účastníků randomizovaných do DOT bude dokumentována v denním deníku. Ti, kteří budou randomizováni do čtrnáctidenního odběru léků, obdrží tablety Zepatier v blistrovém balení. Své balíčky léků budou vracet každé dva týdny a případné zbývající tablety budou započítány. Účastníci infikovaní HCV genotypem 3 navíc obdrží lahvičky s tabletami Sovaldi. Tyto lahve budou opatřeny uzávěry pro přilnavost, které zaznamenávají čas a datum každého otevření uzávěru.