TERAPIA DE OBSERVACIÓN DIRECTA VS ESTUDIO DE COLECCIÓN QUINCENAL PARA EL TRATAMIENTO DEL VHC - ADVANCE HCV Study (ADVANCE)

La hepatitis C es un virus transmitido por la sangre que puede dañar gravemente el hígado. Se estima que 50.000 escoceses se han infectado con el virus de la hepatitis C (VHC). El principal impulsor de la propagación de la infección por el VHC es el uso de drogas por vía intravenosa. Como el VHC es altamente infeccioso por vía sanguínea a través del intercambio de agujas, puede infectar a las PWID al principio de su hábito. Con el advenimiento de terapias más efectivas y de duración más corta, surge la posibilidad de usar la terapia como prevención, apagando la epidemia en la fuente, apuntando a los usuarios de drogas infectados activos que son la principal fuente de nuevas infecciones.

El trabajo de modelado de Martin et al plantea la sorprendente posibilidad del profundo impacto del tratamiento de un pequeño número de usuarios de drogas en la prevalencia del VHC, el trabajo muestra que tratar tan solo 10-20 por cada 1000 usuarios de drogas por año puede reducir la prevalencia del VHC. en un 50-90% en 10 años. Esto ha generado en el campo del VHC, el concepto de tratamiento como prevención. La escala del beneficio está exponencialmente relacionada con la prevalencia del VHC en la población, cuanto menor es la prevalencia mayor es el impacto. El modelo tiene algunas limitaciones, agrupa a todos los consumidores de drogas y supone un riesgo similar de infección para los que toman metadona y los que se inyectan activamente y supone una alta tasa de cambio de la metadona a la inyección activa y asume además que el tratamiento solo es posible durante el Fase de sustitución de opiáceos.

Los regímenes orales contra el VHC que no contienen interferón y prácticamente no tienen efectos secundarios son ahora el estándar de atención en las poblaciones de tratamiento convencional. El medicamento debe tomarse diariamente para optimizar el éxito terapéutico, y si la adherencia es deficiente en la población que se inyecta activamente, es posible que se reduzca la eficacia de los nuevos fármacos orales. Es clave saber si todos los regímenes orales de antivirales de acción directa (AAD) son sólidos y mantienen las tasas de RVS en esta población. La tasa de RVS del mundo real combinada con el costo del fármaco, la tasa de reinfección y la aparición de resistencia viral determinarán si este tratamiento como modelo de prevención es rentable con AAD. La terapia de observación directa (DOT, por sus siglas en inglés) es la mejor ayuda para la adherencia, pero es más costosa y draconiana, por lo que puede desanimar a los participantes, especialmente a este grupo, de aceptar la terapia. Por lo tanto, los investigadores deben demostrar que la aceptación y el cumplimiento del tratamiento son suficientes para mantener la tasa de RVS en un nivel que haga que el tratamiento como prevención sea rentable. Se compararán tres medios de entrega: DOT diario versus retiro quincenal de la terapia versus retiro quincenal de la terapia con una intervención psicológica para la adherencia. El método de tratamiento DOT no se ha explorado previamente en esta población difícil de encontrar y comprometer. Se proporcionará manejo de contingencia en forma de bebidas proteicas para completar con éxito cada quince días de tratamiento en los tres brazos del ensayo. Una comparación de las tres vías mencionadas anteriormente mostrará qué vía muestra la mejor aceptabilidad para los participantes y el mayor cumplimiento.

El advenimiento de los AAD con sus perfiles reducidos de efectos secundarios, la duración más corta del tratamiento y las altas tasas de RVS tienen el potencial de reducir la carga del tratamiento siempre que se puedan mantener altos niveles de adherencia. Sin embargo, es poco probable que el uso de AAD por sí solo sea suficiente para lograr los niveles requeridos de adherencia. Además, el uso de AAD no abordará los factores psicosociales que se sabe que influyen en la adherencia. Por lo tanto, este ensayo investigará la efectividad de una intervención educativa dirigida por enfermeras para la adherencia a los AAD en una población de PWID.

Mientras que la combinación de Grazoprevir y Elbasvir está autorizada para el tratamiento del VHC de genotipo 1, el tratamiento del VHC de genotipo 3 es más problemático. El ensayo C-SWIFT ha demostrado recientemente que la combinación de Grazoprevir, Elbasvir y Sofosbuvir es un tratamiento eficaz y seguro de 8 semanas para el genotipo 3 del VHC, lo que da lugar a tasas de RVS elevadas. Si bien los 3 medicamentos están autorizados para el tratamiento del VHC, la combinación aún no está autorizada. Esta combinación se utilizará para tratar las infecciones por el genotipo 3 del VHC en este ensayo.

El virus de la hepatitis C es propenso a desarrollar resistencia a los DAA ya que tiene una alta tasa de replicación y, por lo tanto, forma un gran número de variantes virales genéticamente distintas. Los investigadores investigarán si los participantes que no logran SVR están infectados con una cepa de VHC resistente a los medicamentos mediante la secuenciación de las regiones NS3 y NS5A de la proteína viral no estructural (NS) presente en su sangre. Las proteínas de estos genes son el objetivo de los medicamentos DAA y si su estructura se altera, es posible que la DAA ya no sea efectiva.

El ensayo también explorará si el consumo de drogas ilícitas afecta la eficacia del tratamiento. Si bien es probable que el efecto principal sea a través de la adherencia, también es posible que algunas de las drogas ilícitas puedan interactuar con los AAD. Se mantendrá un registro de las drogas ilícitas utilizadas por los participantes y se utilizará para identificar cualquier posible interacción para una mayor investigación.

Se trata de un ensayo aleatorizado, no ciego, que se llevará a cabo en los servicios de intercambio de agujas y farmacias de Tayside, diseñado para evaluar la eficacia y la viabilidad de la terapia con DAA, en PWID activas de genotipo 1 y 3 con VHC positivo, administrada a través de tres rutas:

1. PUNTO,
2. Recogida quincenal
3. Recogida quincenal con intervención psicológica.

Los participantes incluidos en el ensayo tendrán una prueba reactiva de mancha de sangre seca (DBS) para confirmar la infección por el VHC, una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para confirmar la infección activa y actualmente estarán usando drogas ilícitas, según lo confirmado por el participante. La detección de drogas (por muestra de orina) no se evaluará en ese momento.

Los participantes serán estratificados por el genotipo de su infección por VHC; genotipo 1 frente a genotipo 3 y aleatorizado a uno de tres grupos; DOT, retiro quincenal, o retiro quincenal con intervención psicológica de adherencia.

Se alienta a todos los PWID a hacerse una prueba DBS anualmente como parte de la práctica clínica en Tayside. Al recibir una prueba DBS reactiva, el enfermero especialista u otro miembro capacitado del personal informará a los posibles participantes sobre el ensayo y les entregará una hoja de información del participante (PIS) que les informará de lo que se trata. Las personas dispuestas proporcionarán su consentimiento informado por escrito y luego se les extraerá sangre de seguridad para determinar la elegibilidad para continuar.

Los participantes en los tres brazos del ensayo asistirán a una visita inicial, una visita de aleatorización, ya sea una (genotipo 3) o dos (genotipo 1) visitas durante el tratamiento, una visita al final del tratamiento y una visita SVR.

Todos los participantes recibirán incentivos para continuar con su tratamiento en el ensayo. Estos consistirán en bebidas proteicas y se administrarán en cada visita del estudio.

Intervención psicológica Los participantes asignados al azar a un retiro quincenal con intervención psicológica tendrán una entrevista con la enfermera del estudio, antes de comenzar su tratamiento, que cubrirá la intervención educativa diseñada para ayudarlos a cumplir con el régimen de medicamentos. La intervención se basará en el Modelo de Habilidades de Adherencia de Información-Motivación-Comportamiento (IMB)12 que se desarrolló originalmente para explicar el comportamiento de adherencia en el VIH. Investigaciones recientes sugieren que este modelo puede tener aplicabilidad en la comprensión del facilitador y las barreras para la adherencia en pacientes con VHC. El modelo sugiere que la provisión de información sobre medicamentos, la mejora de la motivación personal y social y el desarrollo de habilidades conductuales son determinantes clave de la adherencia y pueden mejorar la adherencia en este grupo. La intervención consistirá en una entrevista estructurada en la que la enfermera del ensayo y el participante desarrollarán un plan de acción que incluye información personalizada, fuentes de motivación para la adherencia y una rutina de tratamiento configurada para ser compatible con el estilo de vida del participante. En la rutina de tratamiento se incluirán la anticipación de barreras para la adherencia y la resolución de problemas. La intervención tendrá lugar en la visita de aleatorización y durará aproximadamente una hora. Durante la intervención, la enfermera del ensayo guiará a los participantes para que completen un folleto personalizado, "La hepatitis C y yo". El folleto contiene información general y personalizada sobre la hepatitis C, ejercicios diseñados para explorar y mejorar la motivación personal y social para la adherencia al tratamiento y un plan de acción conductual (el elemento de habilidades del modelo IMB). El folleto utiliza los principios del mapeo de enlaces de nodos para estructurar la intervención. El mapeo de enlaces de nodos utiliza un conjunto de herramientas visuales para estructurar y guiar la conversación terapéutica y se ha demostrado que mejora la memoria y el cumplimiento del tratamiento en los abusadores de sustancias. A los participantes en los otros dos brazos del ensayo, que no reciben la intervención psicológica, se les entregará el folleto de información actual sobre la hepatitis Tayside del Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés) ("Living with Hepatitis C"), que proporciona información general sobre el VHC sin información personalizada. o estrategias específicas para mejorar la motivación y las habilidades conductuales.

Seguimiento de reinfección. Se invitará a los participantes del ensayo a que también den su consentimiento para acceder a la información de sus visitas clínicas anuales y las pruebas de VHC en cualquier otro contacto con los servicios clínicos durante un máximo de 5 años, para detectar la reinfección.

Monitoreo de drogas ilícitas El uso de drogas ilícitas se registrará al inicio y al final del tratamiento (semana 8 para el genotipo 3, semana 12 para el genotipo 1). Se tomará una muestra de orina para toxicología durante el tratamiento. Los participantes que no logren alcanzar la SVR se compararán con los participantes exitosos en cuanto a cualquier correlación con el uso de una sustancia en particular. Para cualquier sustancia candidata asociada con la falla en alcanzar la RVS no explicada por la falta de adherencia, se analizarán las muestras biológicas en busca de mecanismos biológicos.

Supervisión de la adherencia La adherencia de los participantes asignados al azar a DOT se documentará en un registro diario. Aquellos asignados al azar a la recolección quincenal de medicamentos recibirán comprimidos de Zepatier en blíster. Ellos devolverán sus paquetes de medicamentos cada dos semanas y se contarán las tabletas restantes. Los participantes infectados con el genotipo 3 del VHC recibirán además frascos que contienen comprimidos de Sovaldi. Estas botellas irán provistas de tapones de ayuda a la adherencia que registren la hora y fecha de cada apertura del tapón.