HCV 治疗的直接观察疗法与 fortNightly CollEction 研究 - ADVANCE HCV 研究 (ADVANCE)

丙型肝炎是一种血液传播的病毒，会严重损害肝脏。 估计有 50,000 名苏格兰人感染了丙型肝炎病毒 (HCV)。 HCV 感染传播的主要驱动力是静脉吸毒。 由于丙型肝炎病毒通过共用针头的血液传播途径具有高度传染性，因此它可以在注射吸毒者的习惯早期感染他们。 随着更有效的缩短持续时间的疗法的出现，它提高了以治疗为预防的可能性，通过针对作为新感染的主要来源的活跃的受感染吸毒者，从源头上切断流行病。

Martin 等人的建模工作提出了治疗少数吸毒者对 HCV 流行率产生深远影响的惊人可能性，该工作表明每年每 1000 名吸毒者治疗 10-20 人就可以降低 HCV 流行率10 年内减少 50-90%。 这在 HCV 领域产生了以治疗为预防的概念。 收益的大小与人群中的 HCV 流行率呈指数相关，流行率越低，影响越大。 该模型有一些局限性，它将所有吸毒者归为一类，并假设使用美沙酮的人和积极注射的人有相似的感染风险，并假设从美沙酮恢复到主动注射的人有很高的转归率，并进一步假设治疗只能在阿片替代阶段。

不含干扰素且几乎没有副作用的口服抗 HCV 方案现在是常规治疗人群的护理标准。 药物应每天服用以优化治疗效果，如果积极注射人群的依从性差，则新口服药物的有效性可能会降低。 了解所有口服直接作用抗病毒药物 (DAA) 方案是否有效并在该人群中保持 SVR 率是关键。 现实世界的 SVR 率与药物成本、再感染率和病毒耐药性的出现相结合，将决定这种作为预防模型的治疗与 DAAs 是否具有成本效益。 直接观察疗法 (Directly observed therapy, DOT) 是最终的依从性辅助手段，但它成本更高且更严苛，因此可能会阻止参与者，尤其是该组参与者接受治疗。 因此，研究人员需要证明治疗的接受度和依从性足以将 SVR 率维持在使治疗作为预防具有成本效益的水平。 将比较三种交付方式：每天 DOT 与每两周接受一次治疗以及每两周接受一次心理干预以提高依从性。 之前尚未在这种难以找到和参与的人群中探索 DOT 治疗方法。 将在所有三个试验组中提供蛋白质饮料形式的应急管理，以成功完成每两周的治疗。 对上述三种途径的比较将显示哪种途径对参与者的接受度最高，依从性最高

DAA 的出现具有减少的副作用、更短的治疗持续时间和高 SVR 率，有可能减轻治疗负担，前提是可以保持高水平的依从性。 然而，单独使用 DAAs 不太可能足以达到所需的依从性水平。 此外，使用 DAA 不会解决已知影响依从性的社会心理因素。 因此，该试验将调查以护士为主导的教育干预对 PWID 人群遵守 DAAs 的有效性。

虽然 Grazoprevir 和 Elbasvir 的组合被许可用于治疗 HCV 基因型 1，但治疗 HCV 基因型 3 的问题更大。 C-SWIFT 试验最近表明，Grazoprevir、Elbasvir 和 Sofosbuvir 的组合是一种有效且安全的 8 周治疗 HCV 基因型 3 的药物，可获得高 SVR 率。 虽然这 3 种药物都已获得治疗 HCV 的许可，但该组合尚未获得许可。 该组合将用于治疗本试验中的 HCV 基因型 3 感染。

丙型肝炎病毒易于对 DAA 产生耐药性，因为它具有高复制率，因此形成大量基因不同的病毒变体。 研究人员将通过对血液中存在的病毒非结构 (NS) 蛋白的 NS3 和 NS5A 区域进行测序，调查未达到 SVR 的参与者是否感染了 HCV 耐药株。 这些基因的蛋白质是 DAA 药物的目标，如果它们的结构发生改变，DAA 可能不再有效。

该试验还将探讨服用违禁药物是否会影响治疗效果。 虽然主要效果可能是通过依从性产生的，但也有可能一些非法药物可能与 DAA 相互作用。 参与者使用的非法药物的日志将被保存并用于识别任何候选相互作用以供进一步调查。

这是一项随机、非盲法试验，将在泰赛德的针具交换服务和药房进行，旨在评估 DAA 疗法在 HCV 阳性、基因 1 型和 3 型活动性 PWID 中的疗效和可行性，通过三种不同的方式给药路线：

1. 点，
2. 每两周取一次
3. 每两周接受一次心理干预。

参与试验的参与者将进行反应性干血斑 (DBS) 测试以确认 HCV 感染，聚合酶链反应 (PCR) 测试以确认活动性感染，并且目前将使用违禁药物，正如参与者所确认的那样。 届时将不会测试药物筛选（通过尿液样本）。

参与者将根据其 HCV 感染的基因型进行分层；基因型 1 与基因型 3 并随机分配到三组中的一组； DOT，每两周接一次，或每两周接一次并进行心理依从性干预。

作为泰赛德临床实践的一部分，鼓励所有注射吸毒者每年进行一次 DBS 测试。 收到反应性 DBS 测试后，专科护士或其他受过培训的工作人员将向潜在参与者简要介绍该试验，并向他们提供参与者信息表 (PIS)，告知他们所涉及的内容。 有意愿的个人将提供书面知情同意书，然后抽取安全血液以确定是否有资格继续进行。

所有三组试验的参与者都将参加基线访视、治疗期间一次（基因型 3）或两次（基因型 1）访视的随机访视、治疗结束访视和 SVR 访视。

所有参与者都将获得奖励以继续他们在试验中的治疗。 这些将包括蛋白质饮料，并将在每次研究访问时提供。

心理干预 随机分配到每两周接受心理干预的参与者将在开始治疗之前与研究护士面谈，这将涵盖旨在帮助他们遵守药物治疗方案的教育干预。 干预将基于信息-动机-行为 (IMB) 依从性技能模型 12，该模型最初是为解释 HIV 中的依从性行为而开发的。 最近的研究表明，该模型可能适用于理解 HCV 患者依从性的促进因素和障碍。 该模型表明，提供药物信息、增强个人和社会动机以及培养行为技能是依从性的关键决定因素，并可能提高该群体的依从性。 干预将涉及结构化访谈，试验护士和参与者将制定一项行动计划，其中包括个性化信息、坚持动机的来源以及配置为与参与者的生活方式相适应的治疗程序。 预期的坚持和解决问题的障碍将包括在治疗程序中。 干预将在随机访问时进行，持续约一小时。 在干预期间，参与者将在他们的试验护士的指导下完成个性化的小册子“丙型肝炎和我”。 这本小册子包含有关丙型肝炎的一般信息和个性化信息、旨在探索和增强个人和社会动机以坚持治疗的练习以及行为行动计划（IMB 模型的技能要素）。 这本小册子使用节点链接映射的原则来构建干预。 节点链接映射使用一组可视化工具来构建和指导治疗对话，并已被证明可以增强记忆力和对药物滥用者治疗的依从性。 未接受心理干预的其他两组参与者将获得当前的国家卫生服务 (NHS) 泰赛德肝炎信息手册（“患有丙型肝炎”），该手册提供有关 HCV 的一般信息，但没有个性化信息或增强动机和行为技能的特定策略。

再感染随访。 试验参与者还将被邀请同意获取他们年度门诊就诊和任何其他与临床服务接触的 HCV 检测的信息，时间长达 5 年，以检测再次感染。

违禁药物监测 将在基线和治疗结束时（基因型 3 第 8 周，基因型 1 第 12 周）记录违禁药物使用情况。 治疗期间将采集一份尿液样本用于毒理学研究。 那些未能实现 SVR 的参与者将与成功的参与者进行比较，以了解与特定物质使用的任何相关性。 对于与未能实现 SVR 相关的任何候选物质，而不是由缺乏依从性解释的，将分析生物样本的生物机制。

依从性监测 随机分配到 DOT 的那些参与者的依从性将记录在每日日志中。 那些被随机分配到每两周收集一次药物的人将收到泡罩包装的 Zepatier 药片。 他们将每两周归还一包药物，并将清点任何剩余的药片。 感染 HCV 基因型 3 的参与者将额外收到装有 Sovaldi 片剂的瓶子。 这些瓶子将配备粘附性辅助瓶盖，记录每次打开瓶盖的时间和日期。