Een direct geobserveerde therapie versus fortNightly CollEction-onderzoek voor HCV-behandeling - ADVANCE HCV-onderzoek (ADVANCE)

Hepatitis C is een door bloed overgedragen virus dat de lever ernstig kan beschadigen. Naar schatting zijn 50.000 Schotten besmet met het hepatitis C-virus (HCV). De belangrijkste oorzaak van de verspreiding van HCV-infectie is intraveneus drugsgebruik. Aangezien HCV via het bloed zeer besmettelijk is via het delen van naalden, kan het de PWID vroeg in hun gewoonte infecteren. Met de komst van effectievere therapieën met een kortere duur, vergroot het de mogelijkheid om therapie als preventie te gebruiken, waarbij de epidemie bij de bron wordt uitgeschakeld, door zich te richten op actieve geïnfecteerde drugsgebruikers die de belangrijkste bron van nieuwe infecties zijn.

Het modelleringswerk van Martin et al. wijst op de verrassende mogelijkheid van de grote invloed van de behandeling van kleine aantallen drugsgebruikers op de prevalentie van HCV. Het werk toont aan dat de behandeling van slechts 10-20 per 1000 drugsgebruikers per jaar de HCV-prevalentie kan verminderen met 50-90% over 10 jaar. Dit heeft op het gebied van HCV geleid tot het concept van behandeling als preventie. De omvang van het voordeel is exponentieel gerelateerd aan de prevalentie van HCV in de bevolking, hoe lager de prevalentie, hoe groter de impact. Het model heeft enkele beperkingen, het groepeert alle drugsgebruikers bij elkaar en gaat uit van een vergelijkbaar risico op infectie voor degenen die methadon gebruiken en degenen die actief injecteren, en gaat uit van een hoge omslagsnelheid van methadon naar actief injecterende gebruikers en gaat er verder van uit dat behandeling alleen mogelijk is tijdens de opiaatsubstitutiefase.

Orale anti-HCV-regimes die interferonvrij zijn en vrijwel geen bijwerkingen hebben, zijn nu de standaardbehandeling in conventionele behandelingspopulaties. De medicatie moet dagelijks worden ingenomen om het therapeutische succes te optimaliseren, en als de therapietrouw slecht is bij de actief injecterende populatie, is het mogelijk dat de effectiviteit van de nieuwe orale geneesmiddelen wordt verminderd. Het is essentieel om te weten of alle orale direct werkende antivirale middelen (DAA)-regimes robuust zijn en SVR-percentages behouden in deze populatie. Het werkelijke SVR-percentage in combinatie met de medicijnkosten, het aantal herinfecties en het ontstaan ​​van virale resistentie zullen bepalen of deze behandeling als preventiemodel kosteneffectief is met DAA's. Directly Observed Therapy (DOT) is het ultieme hulpmiddel bij therapietrouw, maar het is kostbaarder en draconischer, zodat het deelnemers, vooral deze groep, kan ontmoedigen om aan therapie te beginnen. Daarom moeten de onderzoekers aantonen dat behandeling en therapietrouw voldoende zijn om het SVR-percentage op een niveau te houden dat behandeling als preventie kosteneffectief maakt. Er zullen drie manieren van toediening worden vergeleken: dagelijkse DOT versus tweewekelijkse ophaling van therapie versus tweewekelijkse ophaling van therapie met een psychologische interventie voor therapietrouw. De DOT-behandelingsmethode is niet eerder onderzocht in deze moeilijk te vinden en te betrekken populatie. Noodbeheer in de vorm van eiwitdranken voor een succesvolle afronding van elke twee weken van de behandeling zal worden verstrekt in alle drie de takken van het onderzoek. Een vergelijking van de drie hierboven genoemde trajecten laat zien welk traject het meest aanvaardbaar is voor de deelnemers en het meest wordt nageleefd

De komst van DAA's met hun verminderde bijwerkingenprofielen, kortere behandelingsduur en hoge SVR-percentages hebben het potentieel om de last van de behandeling te verminderen, mits een hoge mate van therapietrouw kan worden gehandhaafd. Het is echter onwaarschijnlijk dat het gebruik van DAA's alleen voldoende is om de vereiste therapietrouw te bereiken. Bovendien zal het gebruik van DAA's de psychosociale factoren waarvan bekend is dat ze therapietrouw beïnvloeden, niet aanpakken. Deze proef zal daarom de effectiviteit onderzoeken van een door verpleegkundigen geleide educatieve interventie voor het naleven van DAA's in een PWID-populatie.

Hoewel de combinatie van Grazoprevir en Elbasvir is goedgekeurd voor de behandeling van HCV genotype 1, is de behandeling van HCV genotype 3 problematischer. De C-SWIFT-studie heeft onlangs aangetoond dat de combinatie van Grazoprevir, Elbasvir en Sofosbuvir een effectieve en veilige behandeling van 8 weken is voor HCV genotype 3, resulterend in hoge SVR-percentages. Hoewel alle drie de medicijnen zijn goedgekeurd voor de behandeling van HCV, is de combinatie nog niet goedgekeurd. Deze combinatie zal in deze studie worden gebruikt om HCV genotype 3-infecties te behandelen.

Hepatitis C-virus is vatbaar voor het ontwikkelen van resistentie tegen DAA's, aangezien het een hoge replicatiesnelheid heeft en daarom grote aantallen genetisch verschillende virale varianten vormt. De onderzoekers zullen onderzoeken of deelnemers die geen SVR bereiken, zijn geïnfecteerd met een geneesmiddelresistente stam van HCV door de NS3- en NS5A-regio's van viraal niet-structureel (NS) eiwit in hun bloed te sequensen. De eiwitten van deze genen zijn het doelwit van de DAA-medicatie en als hun structuur wordt gewijzigd, is de DAA mogelijk niet langer effectief.

De proef zal ook onderzoeken of het gebruik van illegale drugs de doeltreffendheid van de behandeling beïnvloedt. Hoewel het belangrijkste effect waarschijnlijk via therapietrouw is, is het ook mogelijk dat sommige van de illegale drugs een wisselwerking hebben met de DAA's. Er wordt een logboek bijgehouden van de illegale drugs die door de deelnemers worden gebruikt en gebruikt om eventuele interacties die kandidaat zijn voor verder onderzoek te identificeren.

Dit is een gerandomiseerde, niet-geblindeerde studie die zal worden uitgevoerd in de spuitomruildiensten en apotheken in heel Tayside, ontworpen om de werkzaamheid en haalbaarheid van DAA-therapie te evalueren, bij HCV-positieve, genotype 1 en 3, actieve PWID's, toegediend via drie verschillende trajecten:

1. PUNT,
2. Tweewekelijks ophalen
3. Tweewekelijkse pick-up met psychologische interventie.

Deelnemers aan de proef zullen een reactieve Dry Blood Spot (DBS)-test ondergaan om HCV-infectie te bevestigen, een polymerasekettingreactie (PCR)-test om actieve infectie te bevestigen en zullen momenteel illegale drugs gebruiken, zoals bevestigd door de deelnemer. Drugsscreening (door middel van urinemonster) wordt op dat moment niet getest.

Deelnemers worden gestratificeerd op basis van het genotype van hun HCV-infectie; genotype 1 versus genotype 3 en gerandomiseerd naar een van de drie groepen; DOT, tweewekelijkse pick-up of tweewekelijkse pick-up met psychologische therapietrouwinterventie.

Alle PWID's worden aangemoedigd om jaarlijks een DBS-test te ondergaan als onderdeel van de klinische praktijk in Tayside. Na ontvangst van een reactieve DBS-test zullen potentiële deelnemers worden ingelicht over het onderzoek door de gespecialiseerde verpleegkundige of een ander opgeleid personeelslid en krijgen ze een deelnemersinformatieblad (PIS) waarin staat wat erbij komt kijken. Gewillige individuen zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en zullen vervolgens veiligheidsbloed laten trekken om te bepalen of ze in aanmerking komen om door te gaan.

Deelnemers in alle drie de takken van het onderzoek zullen een basisbezoek bijwonen, een randomisatiebezoek ofwel één (genotype 3) of twee (genotype 1) bezoeken tijdens de behandeling, een bezoek aan het einde van de behandeling en een SVR-bezoek.

Alle deelnemers krijgen prikkels om door te gaan met hun behandeling in het onderzoek. Deze zullen bestaan ​​uit eiwitdranken en zullen bij elk studiebezoek worden verstrekt.

Psychologische interventie Deelnemers die gerandomiseerd zijn om tweewekelijks opgehaald te worden met psychologische interventie zullen een interview hebben met de onderzoeksverpleegkundige, voorafgaand aan het begin van hun behandeling, die de educatieve interventie zal behandelen die bedoeld is om hen te helpen zich aan het medicatieregime te houden. De interventie zal gebaseerd zijn op het Information-Motivation-Behavioural (IMB) Skills Model of Adherence12 dat oorspronkelijk is ontwikkeld om therapietrouwgedrag bij hiv te verklaren. Recent onderzoek suggereert dat dit model toepasbaar kan zijn bij het begrijpen van de facilitator en belemmeringen voor therapietrouw bij HCV-patiënten. Het model suggereert dat het verstrekken van medicatie-informatie, het verbeteren van persoonlijke en sociale motivatie en het ontwikkelen van gedragsvaardigheden die belangrijke bepalende factoren zijn voor therapietrouw en therapietrouw in deze groep kunnen verbeteren. De interventie omvat een gestructureerd interview waarin de onderzoeksverpleegkundige en de deelnemer een actieplan ontwikkelen met gepersonaliseerde informatie, bronnen van motivatie voor therapietrouw en een behandelroutine die is geconfigureerd om compatibel te zijn met de levensstijl van de deelnemer. Het anticiperen op belemmeringen voor therapietrouw en het oplossen van problemen zal deel uitmaken van de behandelingsroutine. De interventie vindt plaats op het randomisatiebezoek en duurt ongeveer een uur. Tijdens de interventie worden de deelnemers begeleid door hun proefverpleegkundige bij het invullen van een persoonlijk boekje, "Hepatitis C en ik". Het boekje bevat algemene en gepersonaliseerde informatie over hepatitis C, oefeningen die zijn ontworpen om de persoonlijke en sociale motivatie voor therapietrouw te onderzoeken en te verbeteren, en een gedragsactieplan (het vaardigheidselement van het IMB-model). Het boekje gebruikt de principes van node-link mapping om de interventie te structureren. Het in kaart brengen van knooppunten maakt gebruik van een reeks visuele hulpmiddelen om therapeutische gesprekken te structureren en te begeleiden en het is aangetoond dat het geheugen en therapietrouw bij middelenmisbruikers verbetert. Deelnemers aan de andere twee takken van het onderzoek, die de psychologische interventie niet ondergaan, krijgen het huidige National Health Service (NHS) Tayside hepatitis-informatieboekje ("Living with Hepatitis C") dat algemene informatie over HCV geeft zonder gepersonaliseerde informatie of specifieke strategieën om motivatie en gedragsvaardigheden te verbeteren.

Opvolging van herinfectie. Proefdeelnemers zullen worden uitgenodigd om ook toestemming te geven voor toegang tot informatie van hun jaarlijkse kliniekbezoeken en HCV-testen bij elk ander contact met klinische diensten gedurende maximaal 5 jaar, om herinfectie op te sporen.

Monitoring van illegale drugs Illegaal drugsgebruik zal worden geregistreerd bij aanvang en aan het einde van de behandeling (week 8 voor genotype 3, week 12 voor genotype 1). Tijdens de behandeling zal één urinemonster voor toxicologie worden afgenomen. Die deelnemers die er niet in slagen om SVR te bereiken, zullen worden vergeleken met succesvolle deelnemers voor elke correlatie met bepaald middelengebruik. Voor elke kandidaat-substantie die wordt geassocieerd met het niet bereiken van SVR die niet wordt verklaard door een gebrek aan therapietrouw, zullen biologische monsters worden geanalyseerd op biologische mechanismen.

Monitoring van therapietrouw De therapietrouw van de deelnemers die gerandomiseerd zijn voor DOT zal worden gedocumenteerd in een dagelijks logboek. Degenen die gerandomiseerd zijn om tweewekelijks medicijnen op te halen, krijgen Zepatier-tabletten in blisterverpakking. Elke twee weken krijgen ze hun medicatiepakket terug en worden de resterende tabletten geteld. Deelnemers die zijn geïnfecteerd met HCV genotype 3 krijgen bovendien flesjes met Sovaldi-tabletten. Deze flessen worden voorzien van doppen die de tijd en datum van elke opening van de dop registreren.