En direkte observert terapi vs fortnightly innsamlingsstudie for HCV-behandling - ADVANCE HCV-studie (ADVANCE)

Hepatitt C er et blodbåren virus som kan skade leveren alvorlig. Anslagsvis 50 000 skotter har blitt infisert med hepatitt C-virus (HCV). Hoveddriveren for spredning av HCV-infeksjon er intravenøs narkotikabruk. Siden HCV er svært smittsom via den blodbårne ruten gjennom nåledeling, kan den infisere PWID tidlig i deres vane. Med bruken av mer effektive behandlinger med kortere varighet, øker det muligheten for å bruke terapi som forebygging, ved å slå av epidemien ved kilden, ved å målrette mot aktive infiserte narkotikabrukere som er hovedkilden til nye infeksjoner.

Modellarbeidet til Martin et al, øker den oppsiktsvekkende muligheten for den dype virkningen av å behandle et lite antall narkotikabrukere på prevalensen av HCV, arbeidet viser at behandling av så få som 10-20 per 1000 narkotikabrukere per år kan redusere HCV-prevalensen. med 50-90 % over 10 år. Dette har generert i HCV-feltet begrepet behandling som forebygging. Omfanget av fordelen er eksponentielt relatert til prevalensen av HCV i befolkningen, jo lavere prevalens desto større påvirkning. Modellen har noen begrensninger, den grupperer alle rusbrukere og antar en lignende infeksjonsrisiko for de som bruker metadon og de som aktivt injiserer og antar en høy omsetningshastighet fra metadon tilbake til aktiv injeksjon og antar videre at behandling kun er mulig i løpet av opiatsubstitusjonsfase.

Orale anti-HCV-kurer som er fri for interferon og praktisk talt ingen bivirkninger, er nå standardbehandling i konvensjonelle behandlingspopulasjoner. Medisinen bør tas daglig for å optimalisere terapeutisk suksess, og hvis adherensen er dårlig i den aktivt injeksjonspopulasjon, er det mulig at effektiviteten til de nye orale legemidlene vil bli redusert. Det er nøkkelen å vite om alle orale direktevirkende antivirale regimer (DAA) er robuste og opprettholder SVR-rater i denne populasjonen. Den virkelige SVR-raten kombinert med medikamentkostnad, re-infeksjonsrate og fremvekst av virusresistens vil avgjøre om denne behandlingen som forebyggingsmodell er kostnadseffektiv med DAA. Direkte observert terapi (DOT) er den ultimate adherenshjelpen, men den er mer kostbar og drakonisk slik at den kan fraråde deltakere, spesielt denne gruppen, å ta opp terapi. Derfor må etterforskerne demonstrere at behandlingsopptak og etterlevelse er tilstrekkelig til å opprettholde SVR-raten på et nivå som gjør behandling som forebygging kostnadseffektiv. Tre leveringsmåter vil bli sammenlignet: daglig DOT vs 14-dagers henting av terapi vs. 14-dagers henting av terapi med en psykologisk intervensjon for etterlevelse. DOT-behandlingsmetoden har ikke blitt utforsket i denne vanskelige å finne og engasjere befolkningen tidligere. Beredskapshåndtering i form av proteindrikker for vellykket gjennomføring av hver fjortende dag med behandling vil bli gitt i alle tre armer av forsøket. En sammenligning av de tre veiene nevnt ovenfor vil vise hvilken vei som viser best aksept for deltakerne og størst etterlevelse

Fremkomsten av DAA med reduserte bivirkningsprofiler, kortere behandlingsvarighet og høye SVR-rater har potensial til å redusere behandlingsbyrden, forutsatt at høye nivåer av etterlevelse kan opprettholdes. Det er imidlertid lite sannsynlig at bruk av DAA alene er tilstrekkelig for å oppnå de nødvendige nivåene av overholdelse. I tillegg vil ikke bruk av DAA adressere de psykososiale faktorene som er kjent for å påvirke etterlevelse. Denne studien vil derfor undersøke effektiviteten av en sykepleierledet pedagogisk intervensjon for overholdelse av DAA i en PWID-populasjon.

Mens kombinasjonen av Grazoprevir og Elbasvir er lisensiert for behandling av HCV genotype 1, er behandling av HCV genotype 3 mer problematisk. C-SWIFT studien har nylig vist at kombinasjonen av Grazoprevir, Elbasvir og Sofosbuvir er en effektiv og sikker 8 ukers behandling for HCV genotype 3, noe som resulterer i høye SVR-rater. Mens alle 3 legemidlene er lisensiert for behandling av HCV, er kombinasjonen ennå ikke lisensiert. Denne kombinasjonen vil bli brukt til å behandle HCV genotype 3-infeksjoner i denne studien.

Hepatitt C-virus er tilbøyelig til å utvikle resistens mot DAA siden det har høy replikasjonshastighet og derfor danner et stort antall genetisk distinkte virale varianter. Etterforskerne vil undersøke om deltakere som ikke oppnår SVR er infisert med en medikamentresistent stamme av HCV ved å sekvensere NS3- og NS5A-regionene av viralt ikke-strukturelt (NS) protein som er tilstede i blodet. Proteinene til disse genene er målrettet av DAA-medisinene, og hvis strukturen deres endres, kan DAA ikke lenger være effektiv.

Forsøket skal også undersøke om inntak av ulovlige stoffer påvirker effekten av behandlingen. Selv om hovedeffekten sannsynligvis er via overholdelse, er det også mulig at noen av de ulovlige stoffene kan samhandle med DAAene. En logg over ulovlige stoffer brukt av deltakerne vil bli holdt og brukt til å identifisere eventuelle interaksjoner mellom kandidater for videre etterforskning.

Dette er en randomisert, ikke-blind studie som vil bli utført i nålebyttetjenestene og apotekene på tvers av Tayside, designet for å evaluere effektiviteten og gjennomførbarheten av DAA-terapi, i HCV-positive, genotype 1 og 3, aktive PWIDs, administrert via tre forskjellige ruter:

1. PUNKTUM,
2. Henting hver uke
3. Tokisk henting med psykologisk intervensjon.

Deltakere som er inkludert i forsøket vil ha en reaktiv tørrblodflekk-test (DBS) for å bekrefte HCV-infeksjon, polymerasekjedereaksjon (PCR)-test for å bekrefte aktiv infeksjon og vil for øyeblikket bruke ulovlige stoffer, som bekreftet av deltakeren. Legemiddelscreening (med urinprøve) vil ikke bli testet på det tidspunktet.

Deltakerne vil bli stratifisert etter genotypen til deres HCV-infeksjon; genotype 1 vs genotype 3 og randomisert til en av tre grupper; DOT, henting hver fjortende dag, eller to ukers henting med psykologisk adherensintervensjon.

Alle PWID oppfordres til å ha en DBS-test årlig som en del av klinisk praksis i Tayside. Ved mottak av en reaktiv DBS-test vil potensielle deltakere bli orientert om forsøket av spesialsykepleieren eller en annen utdannet medarbeider og gitt et deltakerinformasjonsark (PIS) som informerer dem om hva som er involvert. Villige individer vil gi skriftlig informert samtykke og vil deretter få sikkerhetsblod trukket for å avgjøre om de er kvalifisert til å fortsette.

Deltakere i alle tre armer av studien vil delta på et baseline-besøk, et randomiseringsbesøk enten ett (genotype 3) eller to (genotype 1) besøk under behandlingen, et avsluttende behandlingsbesøk og et SVR-besøk.

Alle deltakere vil bli gitt insentiver til å fortsette med behandlingen i forsøket. Disse vil bestå av proteindrikker og gis ved hvert studiebesøk.

Psykologisk intervensjon Deltakere som er randomisert til 14-dagers henting med psykologisk intervensjon, vil ha et intervju med studiesykepleieren før behandlingen starter, som vil dekke den pedagogiske intervensjonen som er utformet for å hjelpe dem med å overholde legemiddelregimet. Intervensjonen vil være basert på Information-Motivation-Behavioural (IMB) Skills Model of Adherence12 som opprinnelig ble utviklet for å forklare adherence-atferd ved HIV. Nyere forskning tyder på at denne modellen kan ha anvendbarhet for å forstå fasilitatoren og barrierene for overholdelse hos HCV-pasienter. Modellen antyder at tilveiebringelse av medisininformasjon, styrking av personlig og sosial motivasjon og utvikling av atferdsmessige ferdigheter som er nøkkeldeterminanter for etterlevelse og kan forbedre etterlevelse i denne gruppen. Intervensjonen vil innebære et strukturert intervju der forsøkssykepleier og deltaker vil utvikle en handlingsplan som inkluderer personlig informasjon, kilder til motivasjon for etterlevelse og en behandlingsrutine konfigurert for å være forenlig med deltakerens livsstil. Å forutse barrierer for etterlevelse og problemløsning vil inngå i behandlingsrutinen. Intervensjonen vil finne sted ved randomiseringsbesøket og vare ca. en time. Under intervensjonen vil deltakerne bli veiledet av sin prøvesykepleier i utfyllingen av et personlig tilpasset hefte, "Hepatitt C og meg". Heftet inneholder generell og personlig informasjon om hepatitt C, øvelser designet for å utforske og forbedre personlig og sosial motivasjon for behandlingsoverholdelse og en atferdsmessig handlingsplan (ferdighetselementet i IMB-modellen). Heftet bruker prinsippene for node-link mapping for å strukturere intervensjonen. Kartlegging av nodekoblinger bruker et sett med visuelle verktøy for å strukturere og veilede terapeutisk samtale og har vist seg å forbedre hukommelse og etterlevelse av behandling hos rusmisbrukere. Deltakere i de to andre delene av forsøket, som ikke mottar den psykologiske intervensjonen, vil bli gitt det gjeldende National Health Service (NHS) Tayside hepatitt informasjonshefte ("Living with Hepatitt C") som gir generell informasjon om HCV uten personlig informasjon eller spesifikke strategier for å forbedre motivasjon og atferdsmessige ferdigheter.

Reinfeksjonsoppfølging. Prøvedeltakere vil bli invitert til også å samtykke i tilgang til informasjon fra deres årlige klinikkbesøk og HCV-testing ved annen kontakt med kliniske tjenester i opptil 5 år, for å oppdage re-infeksjon.

Overvåking av ulovlige stoffer Bruk av ulovlige stoffer vil bli registrert ved baseline og ved slutten av behandlingen (uke 8 for genotype 3, uke 12 for genotype 1). En urinprøve for toksikologi vil bli tatt under behandlingen. De deltakerne som ikke oppnår SVR vil bli sammenlignet med vellykkede deltakere for enhver sammenheng med bestemt stoffbruk. For ethvert kandidatstoff forbundet med manglende oppnåelse av SVR som ikke er forklart av manglende etterlevelse, vil biologiske prøver bli analysert for biologiske mekanismer.

Overvåking av overholdelse Overholdelse av deltakerne som er randomisert til DOT vil bli dokumentert på en daglig logg. De som er randomisert til hver fjortende uke av medisiner vil motta Zepatier-tabletter i blisterpakning. De vil returnere pakkene med medisiner annenhver uke, og eventuelle gjenværende tabletter vil telles. Deltakere infisert med HCV genotype 3 vil i tillegg motta flasker som inneholder Sovaldi-tabletter. Disse flaskene vil være utstyrt med lokk som registrerer tid og dato for hver lokkets åpning.