Eine direkt beobachtete Therapie vs. vierzehntägige Erhebungsstudie zur HCV-Behandlung – ADVANCE HCV-Studie (ADVANCE)

Hepatitis C ist ein durch Blut übertragbares Virus, das die Leber ernsthaft schädigen kann. Schätzungsweise 50.000 Schotten sind mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. Der Hauptgrund für die Ausbreitung einer HCV-Infektion ist der intravenöse Drogenkonsum. Da HCV auf dem Blutweg durch gemeinsames Nadeln hoch ansteckend ist, kann es die PWID früh in ihrer Gewohnheit infizieren. Mit dem Aufkommen wirksamerer Therapien mit kürzerer Dauer erhöht sich die Möglichkeit, die Therapie als Prävention einzusetzen und die Epidemie an der Quelle zu stoppen, indem sie auf aktive infizierte Drogenkonsumenten abzielt, die die Hauptquelle neuer Infektionen sind.

Die Modellarbeit von Martin et al. weist auf die erschreckende Möglichkeit hin, dass die Behandlung einer kleinen Anzahl von Drogenkonsumenten auf die Prävalenz von HCV tiefgreifende Auswirkungen hat. Die Arbeit zeigt, dass die Behandlung von nur 10-20 pro 1000 Drogenkonsumenten pro Jahr die HCV-Prävalenz reduzieren kann um 50-90% über 10 Jahre. Dies hat im HCV-Bereich das Konzept der Behandlung als Prävention hervorgebracht. Das Ausmaß des Nutzens hängt exponentiell mit der Prävalenz von HCV in der Bevölkerung zusammen, je niedriger die Prävalenz, desto größer die Wirkung. Das Modell hat einige Einschränkungen, es gruppiert alle Drogenkonsumenten zusammen und geht von einem ähnlichen Infektionsrisiko für Methadon- und aktiv injizierende Personen aus und geht von einer hohen Wechselrate von Methadon zurück zu aktivem Injizieren aus und geht weiter davon aus, dass eine Behandlung nur während möglich ist Opiatsubstitutionsphase.

Orale Anti-HCV-Therapien, die Interferon-frei sind und praktisch keine Nebenwirkungen haben, sind heute der Behandlungsstandard in konventionellen Behandlungspopulationen. Das Medikament sollte täglich eingenommen werden, um den therapeutischen Erfolg zu optimieren, und wenn die Adhärenz in der aktiv injizierenden Bevölkerung schlecht ist, ist es möglich, dass die Wirksamkeit der neuen oralen Medikamente reduziert wird. Es ist wichtig zu wissen, ob alle oralen direkt wirkenden antiviralen (DAA) Therapien robust sind und die SVR-Raten in dieser Population aufrechterhalten. Die reale SVR-Rate in Kombination mit den Medikamentenkosten, der Reinfektionsrate und dem Auftreten von Virusresistenzen wird bestimmen, ob diese Behandlung als Präventionsmodell mit DAAs kosteneffektiv ist. Directly Observed Therapy (DOT) ist die ultimative Adhärenzhilfe, aber sie ist kostspieliger und drakonischer, so dass sie Teilnehmer, insbesondere diese Gruppe, davon abhalten kann, eine Therapie aufzunehmen. Daher müssen die Prüfärzte nachweisen, dass die Aufnahme und Einhaltung der Behandlung ausreicht, um die SVR-Rate auf einem Niveau zu halten, das die Behandlung als Prävention kosteneffektiv macht. Es werden drei Verabreichungsformen verglichen: täglich DOT vs. 14-tägige Abholung der Therapie vs. 14-tägige Abholung der Therapie mit einer psychologischen Intervention zur Adhärenz. Die DOT-Behandlungsmethode wurde in dieser schwer zu findenden und einzubeziehenden Bevölkerungsgruppe bisher nicht erforscht. In allen drei Studienarmen wird ein Notfallmanagement in Form von Proteingetränken für den erfolgreichen Abschluss der vierzehntägigen Behandlung bereitgestellt. Ein Vergleich der drei oben genannten Pfade wird zeigen, welcher Pfad die beste Akzeptanz für die Teilnehmer und die größte Compliance aufweist

Das Aufkommen von DAAs mit ihren reduzierten Nebenwirkungsprofilen, kürzerer Behandlungsdauer und hohen SVR-Raten hat das Potenzial, die Belastung durch die Behandlung zu verringern, sofern ein hohes Maß an Adhärenz aufrechterhalten werden kann. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Verwendung von DAAs allein ausreicht, um die erforderliche Adhärenz zu erreichen. Darüber hinaus wird die Verwendung von DAAs nicht die psychosozialen Faktoren ansprechen, von denen bekannt ist, dass sie die Adhärenz beeinflussen. Diese Studie wird daher die Wirksamkeit einer von Pflegekräften geleiteten Aufklärungsintervention für die Einhaltung von DAAs in einer PWID-Population untersuchen.

Während die Kombination aus Grazoprevir und Elbasvir zur Behandlung des HCV-Genotyps 1 zugelassen ist, ist die Behandlung des HCV-Genotyps 3 problematischer. Die C-SWIFT-Studie hat kürzlich gezeigt, dass die Kombination aus Grazoprevir, Elbasvir und Sofosbuvir eine wirksame und sichere 8-wöchige Behandlung für HCV-Genotyp 3 ist, was zu hohen SVR-Raten führt. Während alle 3 Medikamente zur Behandlung von HCV zugelassen sind, ist die Kombination noch nicht zugelassen. Diese Kombination wird in dieser Studie zur Behandlung von HCV-Genotyp-3-Infektionen eingesetzt.

Das Hepatitis-C-Virus neigt dazu, eine Resistenz gegen DAAs zu entwickeln, da es eine hohe Replikationsrate aufweist und daher eine große Anzahl genetisch unterschiedlicher Virusvarianten bildet. Die Forscher werden untersuchen, ob Teilnehmer, die keine SVR erreichen, mit einem arzneimittelresistenten HCV-Stamm infiziert sind, indem sie die NS3- und NS5A-Regionen des in ihrem Blut vorhandenen viralen Nichtstrukturproteins (NS) sequenzieren. Die Proteine ​​dieser Gene werden von den DAA-Medikamenten angegriffen, und wenn ihre Struktur verändert wird, ist das DAA möglicherweise nicht mehr wirksam.

Die Studie wird auch untersuchen, ob die Einnahme illegaler Drogen die Wirksamkeit der Behandlung beeinflusst. Während der Haupteffekt wahrscheinlich über die Adhärenz erfolgt, ist es auch möglich, dass einige der illegalen Drogen mit den DAAs interagieren. Ein Protokoll der von den Teilnehmern konsumierten illegalen Drogen wird geführt und verwendet, um mögliche Interaktionen für weitere Untersuchungen zu identifizieren.

Dies ist eine randomisierte, nicht verblindete Studie, die in den Nadelaustauschdiensten und Apotheken in ganz Tayside durchgeführt wird, um die Wirksamkeit und Durchführbarkeit der DAA-Therapie bei HCV-positiven, Genotyp 1 und 3, aktiven PWIDs zu bewerten, die über drei verschiedene verabreicht werden Strecken:

1. PUNKT,
2. Abholung 14-tägig
3. 14-tägige Abholung mit psychologischer Intervention.

Die an der Studie teilnehmenden Teilnehmer werden einem reaktiven Dry Blood Spot (DBS)-Test unterzogen, um eine HCV-Infektion zu bestätigen, einem Polymerase-Kettenreaktions- (PCR)-Test, um eine aktive Infektion zu bestätigen, und werden derzeit illegale Drogen einnehmen, wie vom Teilnehmer bestätigt. Ein Drogenscreening (durch Urinprobe) wird zu diesem Zeitpunkt nicht getestet.

Die Teilnehmer werden nach dem Genotyp ihrer HCV-Infektion stratifiziert; Genotyp 1 vs. Genotyp 3 und randomisiert einer von drei Gruppen; DOT, 14-tägige Abholung oder 14-tägige Abholung mit psychologischer Adhärenzintervention.

Alle PWID werden ermutigt, sich jährlich einem DBS-Test als Teil der klinischen Praxis in Tayside zu unterziehen. Nach Erhalt eines reaktiven DBS-Tests werden potenzielle Teilnehmer von der Fachkrankenschwester oder einem anderen geschulten Mitarbeiter über die Studie informiert und erhalten ein Teilnehmerinformationsblatt (PIS), in dem sie darüber informiert werden, worum es geht. Willige Personen geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab und lassen sich dann Sicherheitsblut abnehmen, um die Berechtigung zum Fortfahren zu bestimmen.

Die Teilnehmer in allen drei Armen der Studie nehmen an einem Ausgangsbesuch, einem Randomisierungsbesuch, entweder einem (Genotyp 3) oder zwei (Genotyp 1) Besuchen während der Behandlung, einem Besuch am Ende der Behandlung und einem SVR-Besuch teil.

Alle Teilnehmer erhalten Anreize, ihre Behandlung in der Studie fortzusetzen. Diese bestehen aus Proteingetränken und werden bei jedem Studienbesuch verabreicht.

Psychologische Intervention Teilnehmer, die randomisiert für eine zweiwöchige Abholung mit psychologischer Intervention ausgewählt wurden, werden vor Beginn ihrer Behandlung ein Gespräch mit der Studienkrankenschwester führen, das die erzieherische Intervention abdeckt, die darauf abzielt, ihre Einhaltung des Arzneimittelschemas zu unterstützen. Die Intervention basiert auf dem Information-Motivation-Behavioral (IMB) Skills Model of Adherence12, das ursprünglich entwickelt wurde, um das Adhärenzverhalten bei HIV zu erklären. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass dieses Modell für das Verständnis des Vermittlers und der Hindernisse für die Adhärenz bei HCV-Patienten anwendbar sein könnte. Das Modell legt nahe, dass die Bereitstellung von Medikamenteninformationen, die Verbesserung der persönlichen und sozialen Motivation und die Entwicklung von Verhaltensfähigkeiten Schlüsselfaktoren für die Therapietreue sind und die Therapietreue in dieser Gruppe verbessern können. Die Intervention umfasst ein strukturiertes Interview, in dem die Studienpflegekraft und der Teilnehmer einen Aktionsplan entwickeln, der personalisierte Informationen, Motivationsquellen für die Einhaltung und eine Behandlungsroutine enthält, die so konfiguriert ist, dass sie mit dem Lebensstil des Teilnehmers vereinbar ist. Die Antizipation von Adhärenz- und Problemlösungsbarrieren wird in die Behandlungsroutine aufgenommen. Der Eingriff findet beim Randomisierungsbesuch statt und dauert etwa eine Stunde. Während des Eingriffs werden die Teilnehmer von ihrer Studienkrankenschwester beim Ausfüllen einer personalisierten Broschüre „Hepatitis C und ich“ angeleitet. Die Broschüre enthält allgemeine und personalisierte Informationen zu Hepatitis C, Übungen zur Erforschung und Verbesserung der persönlichen und sozialen Motivation zur Therapietreue und einen Verhaltensaktionsplan (das Kompetenzelement des IMB-Modells). Die Broschüre verwendet die Prinzipien des Node-Link-Mapping, um die Intervention zu strukturieren. Node Link Mapping verwendet eine Reihe visueller Werkzeuge, um therapeutische Gespräche zu strukturieren und zu leiten, und es hat sich gezeigt, dass es das Gedächtnis und die Therapietreue bei Drogenabhängigen verbessert. Teilnehmer der anderen beiden Studienzweige, die keine psychologische Intervention erhalten, erhalten die aktuelle Tayside-Hepatitis-Informationsbroschüre des National Health Service (NHS) („Leben mit Hepatitis C“), die allgemeine Informationen über HCV ohne personalisierte Informationen enthält oder spezifische Strategien zur Steigerung von Motivation und Verhaltensfähigkeiten.

Nachsorge bei Reinfektion. Die Studienteilnehmer werden aufgefordert, auch bei jedem anderen Kontakt mit klinischen Diensten für bis zu 5 Jahre dem Zugang zu Informationen aus ihren jährlichen Klinikbesuchen und HCV-Tests zuzustimmen, um eine erneute Infektion zu erkennen.

Überwachung illegaler Drogen Der Konsum illegaler Drogen wird zu Beginn und am Ende der Behandlung aufgezeichnet (Woche 8 für Genotyp 3, Woche 12 für Genotyp 1). Während der Behandlung wird eine Urinprobe zur Toxikologie entnommen. Diejenigen Teilnehmer, die den SVR nicht erreichen, werden mit erfolgreichen Teilnehmern auf Korrelationen mit dem Konsum bestimmter Substanzen verglichen. Für jede Kandidatensubstanz, die mit einem Nichterreichen des SVR in Verbindung gebracht wird, was nicht durch mangelnde Einhaltung erklärt wird, werden biologische Proben auf biologische Mechanismen analysiert.

Adhärenzüberwachung Die Adhärenz der zu DOT randomisierten Teilnehmer wird in einem täglichen Protokoll dokumentiert. Diejenigen, die nach dem Zufallsprinzip für die zweizehntägige Medikamentensammlung ausgewählt wurden, erhalten Zepatier-Tabletten in Blisterpackungen. Sie geben ihre Medikamentenpackungen alle zwei Wochen zurück, und alle verbleibenden Tabletten werden gezählt. Mit HCV-Genotyp 3 infizierte Teilnehmer erhalten zusätzlich Flaschen mit Sovaldi-Tabletten. Diese Flaschen werden mit Hafthilfekappen ausgestattet, die Zeit und Datum jeder Kappenöffnung aufzeichnen.