Uno studio di terapia osservata diretta vs. raccolta quindicinale per il trattamento dell'HCV - Studio ADVANCE HCV (ADVANCE)

L'epatite C è un virus trasmesso per via ematica che può danneggiare seriamente il fegato. Si stima che circa 50.000 scozzesi siano stati infettati dal virus dell'epatite C (HCV). Il motore principale per la diffusione dell'infezione da HCV è l'uso di droghe per via endovenosa. Poiché l'HCV è altamente infettivo per via ematica attraverso la condivisione dell'ago, può infettare il PWID all'inizio della loro abitudine. Con l'avvento di terapie più efficaci e di durata ridotta, aumenta la possibilità di utilizzare la terapia come prevenzione, spegnendo l'epidemia alla fonte, prendendo di mira i tossicodipendenti attivi infetti che sono la principale fonte di nuove infezioni.

Il lavoro di modellazione di Martin et al, solleva la sorprendente possibilità del profondo impatto del trattamento di piccoli numeri di tossicodipendenti sulla prevalenza dell'HCV, il lavoro mostra che il trattamento di un minimo di 10-20 per 1000 tossicodipendenti all'anno può ridurre la prevalenza dell'HCV del 50-90% in 10 anni. Ciò ha generato, nel campo dell'HCV, il concetto di cura come prevenzione. L'entità del beneficio è esponenzialmente correlata alla prevalenza dell'HCV nella popolazione, minore è la prevalenza maggiore è l'impatto. Il modello ha alcune limitazioni, raggruppa tutti i tossicodipendenti e ipotizza un rischio simile di infezione per coloro che assumono metadone e per coloro che si iniettano attivamente e presuppone un alto tasso di ritorno dal metadone all'assunzione attiva per via parenterale e presuppone inoltre che il trattamento sia possibile solo durante il fase di sostituzione degli oppiacei.

I regimi orali anti-HCV privi di interferone e praticamente privi di effetti collaterali sono ora lo standard di cura nelle popolazioni di trattamento convenzionale. Il farmaco deve essere assunto giornalmente per ottimizzare il successo terapeutico e se l'aderenza è scarsa nella popolazione che si inietta attivamente è possibile che l'efficacia dei nuovi farmaci orali sia ridotta. È fondamentale sapere se tutti i regimi antivirali orali ad azione diretta (DAA) sono robusti e mantengono i tassi di SVR in questa popolazione. Il tasso di SVR nel mondo reale combinato con il costo del farmaco, il tasso di reinfezione e l'emergenza della resistenza virale determineranno se questo trattamento come modello di prevenzione è conveniente con i DAA. La terapia osservata direttamente (DOT) è l'ultimo aiuto per l'adesione, ma è più costosa e draconiana in modo che possa scoraggiare i partecipanti, specialmente questo gruppo, dall'intraprendere la terapia. Pertanto, i ricercatori devono dimostrare che l'assorbimento e l'aderenza al trattamento sono sufficienti per mantenere il tasso di SVR a un livello che renda il trattamento come prevenzione conveniente. Saranno confrontate tre modalità di consegna: DOT giornaliero vs ritiro quindicinale della terapia vs. ritiro quindicinale della terapia con un intervento psicologico per l'adesione. Il metodo di trattamento DOT non è stato esplorato in precedenza in questa popolazione difficile da trovare e coinvolgere. La gestione delle emergenze sotto forma di bevande proteiche per il completamento con successo di ogni quindici giorni di trattamento sarà fornita in tutti e tre i bracci della sperimentazione. Un confronto dei tre percorsi sopra menzionati mostrerà quale percorso mostra la migliore accettabilità per i partecipanti e la maggiore conformità

L'avvento dei DAA con i loro profili di effetti collaterali ridotti, la durata del trattamento più breve e gli alti tassi di SVR hanno il potenziale per ridurre l'onere del trattamento a condizione che possano essere mantenuti alti livelli di aderenza. Tuttavia, è improbabile che l'uso dei DAA da soli sia sufficiente per raggiungere i livelli di aderenza richiesti. Inoltre, l'uso dei DAA non affronterà i fattori psicosociali noti per influenzare l'adesione. Questo studio esaminerà quindi l'efficacia di un intervento educativo condotto da infermiere per l'adesione ai DAA in una popolazione PWID.

Mentre la combinazione di Grazoprevir ed Elbasvir è autorizzata per il trattamento del genotipo 1 dell'HCV, il trattamento del genotipo 3 dell'HCV è più problematico. Lo studio C-SWIFT ha recentemente dimostrato che la combinazione di Grazoprevir, Elbasvir e Sofosbuvir è un trattamento efficace e sicuro di 8 settimane per il genotipo 3 dell'HCV, con conseguenti tassi elevati di SVR. Sebbene tutti e 3 i farmaci siano autorizzati per il trattamento dell'HCV, la combinazione non è ancora autorizzata. Questa combinazione sarà utilizzata per trattare le infezioni da HCV genotipo 3 in questo studio.

Il virus dell'epatite C è incline a sviluppare resistenza ai DAA poiché ha un alto tasso di replicazione e quindi forma un gran numero di varianti virali geneticamente distinte. Gli investigatori indagheranno se i partecipanti che non raggiungono l'SVR sono infettati da un ceppo di HCV resistente ai farmaci sequenziando le regioni NS3 e NS5A della proteina virale non strutturale (NS) presente nel loro sangue. Le proteine ​​di questi geni sono prese di mira dai farmaci DAA e se la loro struttura viene alterata, il DAA potrebbe non essere più efficace.

Il processo esplorerà anche se l'assunzione di droghe illecite influisce sull'efficacia del trattamento. Mentre è probabile che l'effetto principale sia attraverso l'adesione, è anche possibile che alcune delle droghe illecite possano interagire con i DAA. Verrà conservato un registro delle droghe illecite utilizzate dai partecipanti e utilizzato per identificare eventuali interazioni candidate per ulteriori indagini.

Si tratta di uno studio randomizzato, non in cieco, che sarà condotto nei servizi di scambio di siringhe e nelle farmacie di Tayside, progettato per valutare l'efficacia e la fattibilità della terapia con DAA, nei PWID attivi positivi all'HCV, genotipo 1 e 3, somministrati tramite tre diversi itinerari:

1. PUNTO,
2. Ritiro quindicinale
3. Ritiro quindicinale con intervento psicologico.

I partecipanti inclusi nella sperimentazione avranno un test reattivo Dry Blood Spot (DBS) per confermare l'infezione da HCV, un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) per confermare l'infezione attiva e attualmente utilizzeranno droghe illecite, come confermato dal partecipante. Lo screening antidroga (mediante campione di urina) non verrà testato in quel momento.

I partecipanti saranno stratificati in base al genotipo della loro infezione da HCV; genotipo 1 vs genotipo 3 e randomizzati in uno dei tre gruppi; DOT, ritiro quindicinale o ritiro quindicinale con intervento di aderenza psicologica.

Tutti i PWID sono incoraggiati a sottoporsi a un test DBS ogni anno come parte della pratica clinica a Tayside. Al ricevimento di un test DBS reattivo, i potenziali partecipanti verranno informati sulla sperimentazione dall'infermiere specializzato o altro membro del personale addestrato e dato un foglio informativo del partecipante (PIS) che li informa di ciò che è coinvolto. Le persone disponibili forniranno il consenso informato scritto e verranno quindi prelevati campioni di sangue di sicurezza per determinare l'idoneità a procedere.

I partecipanti a tutti e tre i bracci dello studio parteciperanno a una visita di riferimento, una visita di randomizzazione una (genotipo 3) o due visite (genotipo 1) durante il trattamento, una visita di fine trattamento e una visita SVR.

Tutti i partecipanti riceveranno incentivi per continuare con il loro trattamento nello studio. Questi consisteranno in bevande proteiche e saranno forniti ad ogni visita di studio.

Intervento psicologico I partecipanti randomizzati al ritiro quindicinale con intervento psicologico avranno un colloquio con l'infermiere dello studio, prima di iniziare il loro trattamento, che riguarderà l'intervento educativo progettato per aiutare la loro conformità con il regime farmacologico. L'intervento si baserà sul modello di aderenza delle competenze di informazione-motivazione-comportamento (IMB)12, originariamente sviluppato per spiegare il comportamento di aderenza nell'HIV. Ricerche recenti suggeriscono che questo modello potrebbe essere applicabile nella comprensione del facilitatore e degli ostacoli all'adesione nei pazienti con HCV. Il modello suggerisce che la fornitura di informazioni sui farmaci, il miglioramento della motivazione personale e sociale e lo sviluppo di abilità comportamentali che sono determinanti chiave dell'adesione e possono migliorare l'adesione in questo gruppo. L'intervento comporterà un'intervista strutturata in cui l'infermiere di prova e il partecipante svilupperanno un piano d'azione che include informazioni personalizzate, fonti di motivazione per l'adesione e una routine di trattamento configurata per essere compatibile con lo stile di vita del partecipante. Anticipare gli ostacoli all'adesione e la risoluzione dei problemi saranno inclusi nella routine di trattamento. L'intervento avrà luogo durante la visita di randomizzazione e durerà circa un'ora. Durante l'intervento, i partecipanti saranno guidati dal loro infermiere di prova nella compilazione di un libretto personalizzato, "Epatite C e io". L'opuscolo contiene informazioni generali e personalizzate sull'epatite C, esercizi progettati per esplorare e migliorare la motivazione personale e sociale per l'adesione al trattamento e un piano d'azione comportamentale (l'elemento delle competenze del modello IMB). L'opuscolo utilizza i principi della mappatura nodo-collegamento per strutturare l'intervento. La mappatura dei collegamenti dei nodi utilizza una serie di strumenti visivi per strutturare e guidare la conversazione terapeutica e ha dimostrato di migliorare la memoria e l'adesione al trattamento nei consumatori di sostanze stupefacenti. Ai partecipanti agli altri due bracci della sperimentazione, che non ricevono l'intervento psicologico, verrà consegnato l'attuale opuscolo informativo sull'epatite Tayside del Servizio Sanitario Nazionale (NHS) ("Vivere con l'epatite C") che fornisce informazioni generalizzate sull'HCV senza informazioni personalizzate o strategie specifiche per migliorare la motivazione e le capacità comportamentali.

Seguito di reinfezione. I partecipanti allo studio saranno invitati ad acconsentire anche all'accesso alle informazioni dalle loro visite cliniche annuali e test HCV in qualsiasi altro contatto con i servizi clinici per un massimo di 5 anni, per rilevare la reinfezione.

Monitoraggio delle droghe illecite L'uso di droghe illecite sarà registrato al basale e alla fine del trattamento (settimana 8 per il genotipo 3, settimana 12 per il genotipo 1). Durante il trattamento verrà prelevato un campione di urina per tossicologia. I partecipanti che non riescono a raggiungere l'SVR saranno confrontati con i partecipanti di successo per qualsiasi correlazione con un particolare uso di sostanze. Per qualsiasi sostanza candidata associata al mancato raggiungimento della SVR non spiegata dalla mancanza di aderenza, i campioni biologici saranno analizzati per i meccanismi biologici.

Monitoraggio dell'aderenza L'adesione di quei partecipanti randomizzati al DOT sarà documentata su un registro giornaliero. Quelli randomizzati alla raccolta quindicinale di farmaci riceveranno le compresse di Zepatier in confezione blister. Restituiranno i loro pacchetti di farmaci ogni due settimane e verranno conteggiate le compresse rimanenti. I partecipanti con infezione da HCV genotipo 3 riceveranno inoltre flaconi contenenti compresse di Sovaldi. Queste bottiglie saranno dotate di tappi di ausilio all'aderenza che registrano l'ora e la data di ogni apertura del tappo.