En direkt observerad terapi vs fortnightly insamlingsstudie för HCV-behandling - ADVANCE HCV-studie (ADVANCE)

Hepatit C är ett blodburet virus som allvarligt kan skada levern. Uppskattningsvis 50 000 skottar har infekterats med hepatit C-virus (HCV). Den främsta drivkraften för spridning av HCV-infektion är intravenös droganvändning. Eftersom HCV är mycket smittsamt via den blodburna vägen genom nåldelning, kan den infektera PWID tidigt i deras vana. Med tillkomsten av mer effektiva behandlingar med kortare varaktighet ökar det möjligheten att använda terapi som förebyggande, stänga av epidemin vid källan, genom att rikta in sig på aktiva infekterade droganvändare som är den främsta källan till nya infektioner.

Modellarbetet av Martin et al lyfter upp den häpnadsväckande möjligheten av den djupgående inverkan av att behandla ett litet antal droganvändare på prevalensen av HCV, arbetet visar att behandling av så få som 10-20 av 1000 droganvändare per år kan minska prevalensen av HCV. med 50-90 % över 10 år. Detta har genererat begreppet behandling som förebyggande inom HCV-området. Omfattningen av nyttan är exponentiellt relaterad till prevalensen av HCV i befolkningen, ju lägre prevalens desto större påverkan. Modellen har vissa begränsningar, den grupperar alla droganvändare och antar en liknande infektionsrisk för de som tar metadon och de som aktivt injicerar och antar en hög övergångshastighet från metadon tillbaka till aktiv injektion och antar vidare att behandling endast är möjlig under opiatsubstitutionsfas.

Orala anti-HCV-kurer som är interferonfria och praktiskt taget inte har några biverkningar är nu standardvården i konventionella behandlingspopulationer. Läkemedlet bör tas dagligen för att optimera terapeutisk framgång, och om följsamheten är dålig hos den aktivt injicerande befolkningen är det möjligt att effektiviteten av de nya orala läkemedlen kommer att minska. Det är viktigt att veta om alla orala direktverkande antivirala läkemedel (DAA) är robusta och bibehåller SVR-frekvenser i denna population. Den verkliga SVR-frekvensen i kombination med läkemedelskostnad, återinfektionsfrekvens och uppkomsten av virusresistens kommer att avgöra om denna behandling som förebyggande modell är kostnadseffektiv med DAA. Direkt observerad terapi (DOT) är det ultimata hjälpmedlet för vidhäftning, men det är mer kostsamt och drakoniskt så att det kan avskräcka deltagare, särskilt denna grupp, från att börja terapi. Därför måste utredarna visa att behandlingsupptagning och vidhäftning är tillräcklig för att bibehålla SVR-frekvensen på en nivå som gör behandling som förebyggande kostnadseffektiv. Tre leveranssätt kommer att jämföras: daglig DOT vs varannan vecka upphämtning av terapi vs. varannan vecka upphämtning av terapi med en psykologisk intervention för följsamhet. DOT-behandlingsmetoden har inte undersökts i denna svåra att hitta och engagera befolkning tidigare. Beredskapshantering i form av proteindrycker för framgångsrikt slutförande av varje fjorton dagars behandling kommer att tillhandahållas i alla tre delar av försöket. En jämförelse av de tre vägarna som nämns ovan kommer att visa vilken väg som visar bäst acceptans för deltagarna och störst efterlevnad

Tillkomsten av DAA med sina reducerade biverkningsprofiler, kortare behandlingslängd och höga SVR-frekvenser har potential att minska behandlingsbördan förutsatt att höga nivåer av vidhäftning kan upprätthållas. Det är dock osannolikt att enbart användning av DAA är tillräcklig för att uppnå de erforderliga nivåerna av vidhäftning. Dessutom kommer användningen av DAA inte att ta itu med de psykosociala faktorer som är kända för att påverka efterlevnaden. Denna studie kommer därför att undersöka effektiviteten av en sjuksköterskeledd pedagogisk intervention för att följa DAA i en PWID-population.

Medan kombinationen av Grazoprevir och Elbasvir är licensierad för behandling av HCV genotyp 1, är behandling av HCV genotyp 3 mer problematisk. C-SWIFT-studien har nyligen visat att kombinationen av Grazoprevir, Elbasvir och Sofosbuvir är en effektiv och säker 8 veckors behandling för HCV genotyp 3, vilket resulterar i höga SVR-frekvenser. Även om alla tre läkemedel är licensierade för behandling av HCV, är kombinationen ännu inte licensierad. Denna kombination kommer att användas för att behandla HCV genotyp 3-infektioner i denna studie.

Hepatit C-virus är benäget att utveckla resistens mot DAA eftersom det har en hög replikationshastighet och därför bildar ett stort antal genetiskt distinkta virala varianter. Utredarna kommer att undersöka om deltagare som inte uppnår SVR är infekterade med en läkemedelsresistent stam av HCV genom att sekvensera NS3- och NS5A-regionerna av viralt icke-strukturellt (NS) protein som finns i deras blod. Proteinerna i dessa gener riktas mot DAA-läkemedlen och om deras struktur ändras kanske DAA inte längre är effektiv.

Rättegången kommer också att undersöka om intag av illegala droger påverkar behandlingens effektivitet. Medan den huvudsakliga effekten sannolikt kommer att vara via följsamhet, är det också möjligt att vissa av de olagliga drogerna kan interagera med DAA. En logg över illegala droger som används av deltagarna kommer att föras och användas för att identifiera eventuella interaktioner mellan kandidater för vidare utredning.

Detta är en randomiserad, oförblindad studie som kommer att genomföras i nålbytestjänster och apotek över hela Tayside, utformad för att utvärdera effektiviteten och genomförbarheten av DAA-terapi, i HCV-positiva, genotyp 1 och 3, aktiva PWIDs, administrerade via tre olika rutter:

1. PUNKT,
2. Hämtning varannan vecka
3. Varannan vecka upphämtning med psykologisk intervention.

Deltagarna som ingår i försöket kommer att ha ett reaktivt torrblodsfläck-test (DBS) för att bekräfta HCV-infektion, polymeraskedjereaktion (PCR)-test för att bekräfta aktiv infektion och kommer för närvarande att använda illegala droger, vilket bekräftats av deltagaren. Läkemedelsscreening (med urinprov) kommer inte att testas vid den tidpunkten.

Deltagarna kommer att stratifieras efter genotypen av deras HCV-infektion; genotyp 1 vs genotyp 3 och randomiserat till en av tre grupper; PUNKT, hämtning varannan vecka, eller varannan vecka upphämtning med psykologisk adherence intervention.

Alla PWID uppmuntras att ha ett DBS-test årligen som en del av klinisk praxis i Tayside. Efter mottagandet av ett reaktivt DBS-test kommer potentiella deltagare att informeras om försöket av specialistsjuksköterskan eller annan utbildad personal och ges ett deltagarinformationsblad (PIS) som informerar dem om vad det handlar om. Villiga individer kommer att ge skriftligt informerat samtycke och kommer sedan att ta säkerhetsblod för att avgöra om de är behöriga att fortsätta.

Deltagare i alla tre delar av studien kommer att delta i ett baslinjebesök, ett randomiseringsbesök antingen ett (genotyp 3) eller två (genotyp 1) besök under behandlingen, ett behandlingsslutbesök och ett SVR-besök.

Alla deltagare kommer att ges incitament att fortsätta med sin behandling i försöket. Dessa kommer att bestå av proteindrycker och ges vid varje studiebesök.

Psykologisk intervention Deltagare som randomiserats till varannan vecka med psykologisk intervention kommer att ha en intervju med studiesjuksköterskan, innan de påbörjar sin behandling, som kommer att täcka den pedagogiska interventionen utformad för att hjälpa dem att följa läkemedelsregimen. Interventionen kommer att baseras på Information-Motivation-Behavioural (IMB) Skills Model of Adherence12 som ursprungligen utvecklades för att förklara adherencebeteende i HIV. Ny forskning tyder på att denna modell kan ha tillämpbarhet för att förstå facilitatorn och hinder för adherens hos HCV-patienter. Modellen föreslår att tillhandahållande av läkemedelsinformation, förstärkning av personlig och social motivation och utveckling av beteendeförmågor som är viktiga bestämningsfaktorer för följsamhet och kan förbättra följsamheten i denna grupp. Interventionen kommer att innebära en strukturerad intervju där försökssjuksköterskan och deltagaren kommer att utveckla en handlingsplan som inkluderar personlig information, källor till motivation för följsamhet och en behandlingsrutin konfigurerad för att vara förenlig med deltagarens livsstil. Att förutse hinder för följsamhet och problemlösning kommer att ingå i behandlingsrutinen. Insatsen kommer att ske vid randomiseringsbesöket och pågå i cirka en timme. Under interventionen kommer deltagarna att vägledas av sin försökssköterska i färdigställandet av ett personligt häfte, "Hepatit C och jag". Häftet innehåller allmän och personlig information om hepatit C, övningar utformade för att utforska och förbättra personlig och social motivation för behandlingsföljsamhet och en beteendehandlingsplan (kompetenselementet i IMB-modellen). Häftet använder principerna för nodlänkskartläggning för att strukturera interventionen. Kartläggning av nodlänkar använder en uppsättning visuella verktyg för att strukturera och vägleda terapeutiska samtal och har visat sig förbättra minnet och efterlevnaden av behandling hos missbrukare. Deltagare i de andra två armarna av försöket, som inte får den psykologiska interventionen, kommer att ges det aktuella informationshäftet för Tayside hepatit från National Health Service (NHS) ("Living with Hepatitis C") som ger allmän information om HCV utan personlig information eller specifika strategier för att förbättra motivation och beteendeförmågor.

Uppföljning av återinfektion. Provdeltagare kommer att uppmanas att också samtycka till information från sina årliga klinikbesök och HCV-testning vid annan kontakt med kliniska tjänster i upp till 5 år, för att upptäcka återinfektion.

Övervakning av illegala droger Användning av illegala droger kommer att registreras vid baslinjen och i slutet av behandlingen (vecka 8 för genotyp 3, vecka 12 för genotyp 1). Ett urinprov för toxikologi kommer att tas under behandlingen. De deltagare som misslyckas med att uppnå SVR kommer att jämföras med framgångsrika deltagare för varje samband med viss substansanvändning. För alla kandidatämnen som är förknippade med misslyckande att uppnå SVR som inte förklaras av bristande vidhäftning, kommer biologiska prover att analyseras för biologiska mekanismer.

Övervakning av överensstämmelse Följande deltagare som randomiserats till DOT kommer att dokumenteras i en daglig logg. De som slumpas till varannan vecka insamling av medicin kommer att få Zepatier-tabletter i blisterförpackning. De kommer att lämna tillbaka sina paket med medicin varannan vecka och eventuella kvarvarande tabletter kommer att räknas. Deltagare infekterade med HCV genotyp 3 kommer dessutom att få flaskor som innehåller Sovaldi-tabletter. Dessa flaskor kommer att vara försedda med vidhäftningsskydd som registrerar tid och datum för varje locköppning.