En direkte observeret terapi vs fortnightly indsamlingsundersøgelse til HCV-behandling - ADVANCE HCV-undersøgelse (ADVANCE)

Hepatitis C er en blodbåren virus, der kan skade leveren alvorligt. Det anslås, at 50.000 skotter er blevet inficeret med hepatitis C-virus (HCV). Den vigtigste drivkraft for spredning af HCV-infektion er intravenøs stofbrug. Da HCV er meget smitsom via den blodbårne vej gennem nåledeling, kan den inficere PWID tidligt i deres vane. Med fremkomsten af ​​mere effektive terapier af kortere varighed, øger det muligheden for at bruge terapi som forebyggelse, ved at slå epidemien fra ved kilden ved at målrette mod aktive inficerede stofbrugere, som er hovedkilden til nye infektioner.

Martin et al's modelleringsarbejde rejser den opsigtsvækkende mulighed for den dybe indvirkning af behandling af et lille antal stofbrugere på forekomsten af ​​HCV, arbejdet viser, at behandling af så få som 10-20 per 1000 stofbrugere om året kan reducere HCV-prævalensen med 50-90 % over 10 år. Dette har inden for HCV-området genereret begrebet behandling som forebyggelse. Skalaen af ​​fordelen er eksponentielt relateret til forekomsten af ​​HCV i befolkningen, jo lavere forekomsten er, desto større er indvirkningen. Modellen har nogle begrænsninger, den grupperer alle stofbrugere og antager en lignende risiko for infektion for dem, der tager metadon og dem, der aktivt injicerer, og antager en høj omsætningshastighed fra metadon tilbage til aktiv injektion og forudsætter endvidere, at behandling kun er mulig i løbet af opiatsubstitutionsfasen.

Orale anti-HCV-kure, der er fri for interferon og praktisk talt ikke har nogen bivirkninger, er nu standardbehandlingen i konventionelle behandlingspopulationer. Medicinen bør tages dagligt for at optimere terapeutisk succes, og hvis adhærensen er dårlig i den aktivt injektionspopulation, er det muligt, at effektiviteten af ​​de nye orale lægemidler vil blive reduceret. Det er nøglen at vide, om alle orale direkte virkende antivirale (DAA) regimer er robuste og opretholder SVR-rater i denne population. Den virkelige SVR-rate kombineret med lægemiddelomkostninger, re-infektionsrate og fremkomst af viral resistens vil afgøre, om denne behandling som forebyggelsesmodel er omkostningseffektiv med DAA'er. Direkte observeret terapi (DOT) er den ultimative adhærenshjælp, men den er dyrere og mere drakonisk, så den kan afskrække deltagere, især denne gruppe, fra at tage terapi. Derfor skal efterforskerne påvise, at behandlingsoptagelse og -adhærens er tilstrækkelig til at opretholde SVR-raten på et niveau, der gør behandling som forebyggelse omkostningseffektiv. Tre leveringsmåder vil blive sammenlignet: daglig DOT vs 14. dag afhentning af terapi vs. 14. dag afhentning af terapi med en psykologisk intervention for adhærens. DOT-behandlingsmetoden er ikke tidligere blevet undersøgt i denne vanskelige at finde og engagere befolkning. Beredskabsstyring i form af proteindrikke for vellykket gennemførelse af hver fjortende dages behandling vil blive leveret i alle tre arme af forsøget. En sammenligning af de tre veje nævnt ovenfor vil vise, hvilken vej der viser bedst accept af deltagerne og størst efterlevelse

Fremkomsten af ​​DAA'er med deres reducerede bivirkningsprofiler, kortere behandlingsvarighed og høje SVR-rater har potentialet til at reducere behandlingsbyrden, hvilket giver høje niveauer af adhærens kan opretholdes. Det er dog usandsynligt, at brugen af ​​DAA'er alene er tilstrækkelig til at opnå de nødvendige niveauer af overholdelse. Derudover vil brugen af ​​DAA ikke adressere de psykosociale faktorer, der vides at påvirke overholdelse. Dette forsøg vil derfor undersøge effektiviteten af ​​en sygeplejerske-ledet pædagogisk intervention for overholdelse af DAA'er i en PWID-population.

Mens kombinationen af ​​Grazoprevir og Elbasvir er godkendt til behandling af HCV genotype 1, er behandling af HCV genotype 3 mere problematisk. C-SWIFT-studiet har for nylig vist, at kombinationen af ​​Grazoprevir, Elbasvir og Sofosbuvir er en effektiv og sikker 8 ugers behandling for HCV genotype 3, hvilket resulterer i høje SVR-rater. Mens alle 3 lægemidler er godkendt til behandling af HCV, er kombinationen endnu ikke godkendt. Denne kombination vil blive brugt til at behandle HCV genotype 3-infektioner i dette forsøg.

Hepatitis C-virus er tilbøjelig til at udvikle resistens over for DAA'er, da det har en høj replikationshastighed og derfor danner et stort antal genetisk distinkte virale varianter. Efterforskerne vil undersøge, om deltagere, der ikke opnår SVR, er inficeret med en lægemiddelresistent stamme af HCV ved at sekventere NS3- og NS5A-regionerne af viralt ikke-strukturelt (NS) protein, der er til stede i deres blod. Proteinerne i disse gener er målrettet af DAA-medicin, og hvis deres struktur ændres, er DAA muligvis ikke længere effektiv.

Forsøget vil også undersøge, om indtagelse af ulovlige stoffer påvirker behandlingens effektivitet. Selvom hovedeffekten sandsynligvis er via overholdelse, er det også muligt, at nogle af de ulovlige stoffer kan interagere med DAA'erne. En log over illegale stoffer brugt af deltagerne vil blive opbevaret og brugt til at identificere eventuelle kandidatinteraktioner til yderligere undersøgelse.

Dette er et randomiseret, ikke-blindet forsøg, som vil blive udført i kanyleudvekslingstjenesterne og apotekerne på tværs af Tayside, designet til at evaluere effektiviteten og gennemførligheden af ​​DAA-terapi, i HCV-positive, genotype 1 og 3, aktive PWID'er, administreret via tre forskellige ruter:

1. DOT,
2. Afhentning hver 14. dag
3. Hver 2. dag afhentning med psykologisk intervention.

Deltagere inkluderet i forsøget vil have en reaktiv Dry Blood Spot-test (DBS) for at bekræfte HCV-infektion, en polymerase-kædereaktion (PCR)-test for at bekræfte aktiv infektion og vil i øjeblikket bruge ulovlige stoffer, som bekræftet af deltageren. Lægemiddelscreening (med urinprøve) vil ikke blive testet på det tidspunkt.

Deltagerne vil blive stratificeret efter genotypen af ​​deres HCV-infektion; genotype 1 vs genotype 3 og randomiseret til en af ​​tre grupper; DOT, hver fjortende dag afhentning eller hver fjortende dag afhentning med psykologisk adhærensintervention.

Alle PWID opfordres til at få en DBS-test årligt som en del af klinisk praksis i Tayside. Efter modtagelse af en reaktiv DBS-test vil potentielle deltagere blive orienteret om forsøget af specialsygeplejersken eller en anden uddannet medarbejder og udleveret et deltagerinformationsark (PIS), der informerer dem om, hvad det drejer sig om. Villige personer vil give skriftligt informeret samtykke og vil derefter få udtaget sikkerhedsblod for at afgøre, om de er berettiget til at fortsætte.

Deltagere i alle tre arme af forsøget vil deltage i et baselinebesøg, et randomiseringsbesøg enten et (genotype 3) eller to (genotype 1) besøg under behandlingen, et afslutningsbesøg og et SVR-besøg.

Alle deltagere vil blive givet incitamenter til at fortsætte med deres behandling i forsøget. Disse vil bestå af proteindrikke og vil blive givet ved hvert studiebesøg.

Psykologisk intervention Deltagere, der er randomiseret til 14-dages afhentning med psykologisk intervention, vil have et interview med undersøgelsens sygeplejerske, før de påbegynder deres behandling, som vil dække den pædagogiske intervention, der er designet til at hjælpe deres overholdelse af lægemiddelregimet. Interventionen vil være baseret på Information-Motivation-Behavioural (IMB) Skills Model of Adherence12, som oprindeligt blev udviklet til at forklare adhærensadfærd i HIV. Nyere forskning tyder på, at denne model kan have anvendelighed til at forstå facilitatoren og barriererne for overholdelse hos HCV-patienter. Modellen antyder, at tilvejebringelse af medicininformation, styrkelse af personlig og social motivation og udvikling af adfærdsmæssige færdigheder, der er nøgledeterminanter for overholdelse og kan forbedre overholdelse i denne gruppe. Interventionen vil involvere en struktureret samtale, hvor forsøgssygeplejersken og deltageren vil udvikle en handlingsplan, der omfatter personlig information, kilder til motivation for tilslutning og en behandlingsrutine, der er konfigureret til at være forenelig med deltagerens livsstil. Foregribelse af barrierer for overholdelse og problemløsning vil indgå i behandlingsrutinen. Interventionen finder sted ved randomiseringsbesøget og varer cirka en time. Under interventionen vil deltagerne blive vejledt af deres forsøgssygeplejerske i færdiggørelsen af ​​et personligt hæfte, "Hepatitis C og mig". Hæftet indeholder generel og personlig information om hepatitis C, øvelser designet til at udforske og øge personlig og social motivation for behandlingsoverholdelse og en adfærdsmæssig handlingsplan (færdighedselementet i IMB-modellen). Hæftet bruger principperne for node-link mapping til at strukturere interventionen. Kortlægning af knudelinks bruger et sæt visuelle værktøjer til at strukturere og guide terapeutisk samtale og har vist sig at forbedre hukommelsen og compliance med behandling hos stofmisbrugere. Deltagere i de to andre dele af forsøget, som ikke modtager den psykologiske intervention, vil få udleveret det aktuelle National Health Service (NHS) Tayside hepatitis informationshæfte ("Living with Hepatitis C"), som giver generaliseret information om HCV uden personlig information eller specifikke strategier til at øge motivation og adfærdsmæssige færdigheder.

Reinfektionsopfølgning. Forsøgsdeltagere vil blive opfordret til også at give samtykke til adgang til oplysninger fra deres årlige klinikbesøg og HCV-test ved enhver anden kontakt med kliniske tjenester i op til 5 år for at opdage geninfektion.

Overvågning af ulovlige stoffer Brug af ulovlige stoffer vil blive registreret ved baseline og ved afslutning af behandlingen (uge 8 for genotype 3, uge ​​12 for genotype 1). Der tages en urinprøve til toksikologi under behandlingen. De deltagere, der ikke opnår SVR, vil blive sammenlignet med succesfulde deltagere for enhver sammenhæng med bestemt stofbrug. For ethvert kandidatstof, der er forbundet med manglende opnåelse af SVR, som ikke kan forklares ved manglende overholdelse, vil biologiske prøver blive analyseret for biologiske mekanismer.

Overholdelsesovervågning Overholdelse af de deltagere, der er randomiseret til DOT, vil blive dokumenteret på en daglig log. De, der randomiseres til hver fjortende dag af indsamling af medicin, vil modtage Zepatier-tabletter i blisterpakning. De vil returnere deres pakker med medicin hver anden uge, og eventuelle resterende tabletter vil blive talt. Deltagere inficeret med HCV genotype 3 vil desuden modtage flasker indeholdende Sovaldi-tabletter. Disse flasker vil være forsynet med hætte, der registrerer tid og dato for hver hætteåbning.