Évaluation du vénétoclax et de la décitabine chez les patients (≥60 -

Cet essai est une étude ouverte, à but non lucratif, prospective, de phase II, multicentrique, non randomisée, non contrôlée, à groupe unique, visant à évaluer la proportion de personnes âgées (≥ 60 -

La caractérisation biologique de la LAM sera effectuée dans chaque centre participant par cytométrie en flux, cytogénétique et RT-qPCR sur les gènes cibles (FLT3, NPM1A, WT1,) au début de la maladie. Le suivi MRD sera effectué dans chaque centre participant par cytométrie en flux, cytogénétique et RT-qPCR (évaluation de routine) au moment de la CR/CRi/MLFS avant l'allo-SCT et pendant le suivi (au moins 4 points : +100 jours, + 180 jours, +1 an et +2 ans à partir de l'allo-SCT).

L'analyse génomique par panel de gènes NGS (Sophia Genetics) explorant le statut mutationnel des gènes impliqués dans la LAM sera centralisée au Laboratoire de Brescia lors de l'inscription à l'étude (diagnostic) et lors de la non-réponse (PR/NR), avant allo-SCT chez les patients en RC/CRi/MLFS et en cas de rechute, à tout moment.

Objectifs principaux Évaluer la proportion de personnes âgées (≥60 -

Objectifs secondaires

• Incidence et gravité des effets indésirables des médicaments (EI) classés par classe de système d'organes (SOC) et terme préféré (PT) depuis le début du traitement par Ventoclax et Décitabine jusqu'à l'allo-SCT
• Efficacité de la combinaison VEN-DEC
• Évaluation des résultats de l'allo-SCT en termes de :1) Incidence de l'échec du greffon au jour +30, +100 de l'allo-SCT2) Incidence de la mortalité sans rechute (NRM) au jour +100, 1 an et 2 ans à partir de allo-SCT3) Incidence et sévérité de la GVHD aiguë au jour +100 de l'allo-SCT4) Incidence et sévérité de la GVHD chronique à 1 an et 2 ans de l'allo-SCT5) Probabilité de GRFS (GVHD free, relapse free survival) à 1 et 2 ans à partir de allo-SCT
• Incidence des rechutes (IR) à 1 an et 2 ans à partir de l'allo-SCT
• Survie sans maladie (DFS) à 1 et 2 ans à partir de l'allo-SCT
• Survie globale (SG) à 1 et 2 ans de l'allo-SCT
• Corrélation des profils immunophénotypiques, cytogénétiques, moléculaires et NGS-génomiques avec la sensibilité (CR - CRi - MLFS) ou la résistance (PR/NR) à l'association "sans chimiothérapie" Vénétoclax plus Décitabine (VEN-DEC)
• Corrélation des profils immunophénotypiques, cytogénétiques, moléculaires et NGS-génomiques avec le résultat de l'allo-SCT en termes de NRM, probabilité de RI, DFS, OS.

Cette étude a 2 critères de jugement

Critère principal Proportion de personnes âgées (≥60 -

Critères secondaires

• Efficacité de la combinaison VEN-DEC
• Incidence cumulée d'échec de greffe à +30 jours, +100 jours après la greffe
• Résultat de l'allo-SCT en terme de NRM à J+100, 1 an et 2 ans de l'allo-SCT
• Incidence cumulée et sévérité de la GvHD aiguë 100 jours après la greffe
• Incidence cumulée et sévérité de la GvHD chronique à 1 et 2 ans après la greffe
• RI à 1 et 2 ans après la greffe à partir des jours de greffe.
• SG à 1 et 2 ans après la greffe
• DFS à 1 et 2 ans après la greffe
• Probabilité de GRFS sur 1 et 2 ans
• Corrélation des profils immunophénotypiques, cytogénétiques, moléculaires et NGS-génomiques avec la sensibilité (CR - CRi - MLFS) ou la résistance (PR-NR) à l'association "sans chimiothérapie" Vénétoclax plus Décitabine (VEN-DEC)
• Corrélation des profils immunophénotypiques, cytogénétiques, moléculaires et NGS-génomiques avec les résultats de l'allo-SCT : NRM, RI, DFS, OS.

La caractérisation biologique de la LAM sera réalisée dans chaque centre participant par cytométrie en flux, cytogénétique et RT-qPCR sur les gènes cibles (FLT3, NPM1A, WT1,…) au début de la maladie. Le suivi MRD sera effectué dans chaque centre participant par cytométrie en flux, cytogénétique et RT-qPCR (évaluation de routine) au moment de la CR/CRi/MLFS, avant l'allo-SCT et pendant le suivi (au moins 4 points : + 100 jours, +180 jours, +1 an et +2 ans à partir de l'allo-SCT). L'analyse génomique par panel de gènes NGS (Sophia Genetics) explorant le statut mutationnel des gènes impliqués dans la LAM sera centralisée au Laboratoire de Brescia lors de l'inscription au étude (diagnostic) et au moment de l'absence de réponse (PR/NR), avant allo-SCT chez les patients en CR/CRi/MLFS et en cas de rechute, à tout moment.

Le vénétoclax sera administré avec une montée en puissance de 3 jours en commençant par une dose de 100 mg le jour 1 pour atteindre la dose finale de 400 mg le jour 3 du cycle 1. Le vénétoclax sera poursuivi à 400 mg par jour. La prophylaxie de la lyse tumorale sera administrée à partir du jour -4 du cycle 1 (réducteur d'acide urique oral et hydratation avec au moins 1,5 L/jour).

La décitabine sera administrée à la dose de 20 mg/m² par voie intraveineuse du jour 1 au jour 5 tous les 28 jours (VEN-DEC) pendant 2 cycles. La réponse sera évaluée après le 2ème Cycle VEN-DEC selon les critères ELN. En cas de CR/CRi/MLFS, les patients subiront une allo-SCT dans les 2 mois. Un maximum de deux cycles VEN-DEC supplémentaires est autorisé en attendant allo-SCT. En cas de NR ou PR après le 2ème cycle VEN-DEC, deux cycles supplémentaires de VEN-DEC seront administrés et les patients obtenant une CR/CRi/MLFS subiront une allo-SCT dès que possible (dans les 2 mois). Les patients avec NR ou PR seront traités selon la politique du centre unique, y compris également l'allo-SCT.

Les patients atteignant l'état sans leucémie morphologique (MLFS) seront considérés comme des patients répondeurs, puisque le pourcentage de cellules blastiques BM est < 5 %. Ces patients peuvent subir une allo-SCT après 2 à 4 cycles de VEN-DEC. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) sera autorisé pendant le VEN-DEC en cas de neutropénie fébrile. Chaque fois qu'elle est cliniquement indiquée, l'utilisation du G-CSF doit être notifiée au CRF.

Population à analyser La population à analyser dans cet essai sera la population en intention de traiter (ITT). Tous les patients ayant reçu au moins une dose thérapeutique des médicaments à l'étude seront inclus dans l'analyse ITT.

Calcul de la taille de l'échantillon L'étude est conçue comme un essai clinique de phase II optimal en deux étapes de Simon, y compris un contrôle de futilité planifié : après le recrutement des 30 premiers patients, l'investigateur fera une pause pour le contrôle de futilité. À ce moment-là, la cible 4 patients seront pas encore admis en allo-SCT. D'après la littérature actuelle, moins de 10 % des personnes âgées (>60

L'étude est considérée comme terminée lorsque le 100e patient sera inscrit. Il est prévu de compléter le recrutement total (100 patients) en 18 mois, à partir du premier patient recruté.

Le suivi selon le protocole est de 2 ans pour chaque patient à compter du jour de son inscription. Chez les patients transplantés, la période pré-transplantation sera suivie d'un suivi post-transplantation de 2 ans

L'étude sera réalisée dans 4 ans à partir du premier patient inscrit selon les délais suivants :

18 mois pour l'inscription (à partir du premier patient) et pour l'achèvement et le nettoyage de la base de données 24 mois de suivi. Chez les patients greffés, la période pré-greffe sera suivie d'un suivi post-greffe de 2 ans de 6 mois pour l'analyse statistique, la rédaction du rapport final et du papier.

L'étude sera menée conformément aux principes éthiques issus de la Déclaration d'Helsinki, du CGP et de la réglementation.

Avant de commencer l'étude, le protocole sera transmis au comité d'éthique, conformément à la législation en vigueur sur les études interventionnelles.

Le protocole a été rédigé et l'étude sera menée conformément aux directives tripartites harmonisées du Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain pour les BPC, publiées par l'Union européenne. L'approbation de l'IRB doit être obtenue avant le début de l'essai. L'ICF doit être soumis à l'autorité compétente ou à l'IRB avec le protocole clinique pour approbation écrite.