Vyšetření venetoclaxu a decitabinu u pacientů (≥60 -

Tato studie není zisková, prospektivní, fáze II, multicentrická, nerandomizovaná, nekontrolovaná, otevřená studie přiřazená jedné skupině k hodnocení podílu starších osob (≥60 -

Biologická charakterizace AML bude prováděna v každém zúčastněném centru průtokovou cytometrií, cytogenetikou a RT-qPCR na cílových genech (FLT3, NPM1A, WT1,) při nástupu onemocnění. Monitorování MRD bude prováděno v každém zúčastněném centru průtokovou cytometrií, cytogenetikou a RT-qPCR (rutinní hodnocení) v době CR/CRi/MLFS před alo-SCT a během sledování (alespoň 4 časové body: +100 dní, + 180 dní, +1 rok a +2 roky od allo-SCT).

Genomická analýza genovým panelem NGS (Sophia Genetics) zkoumající mutační stav genů zapojených do AML bude centralizována v laboratoři Brescia při zařazení do studie (diagnóza) a v době bez odpovědi (PR/NR), před allo-SCT u pacientů v CR/CRi/MLFS a v případě relapsu kdykoliv.

Primární cíle Vyhodnotit podíl starších osob (≥60 -

Sekundární cíle

• Výskyt a závažnost nežádoucích reakcí na léky (ADR) klasifikované podle třídy orgánových systémů (SOC) a preferovaného termínu (PT) od zahájení léčby Ventoclaxem a Decitabinem po allo-SCT
• Účinnost kombinace VEN-DEC
• Hodnocení výsledku allo-SCT z hlediska:1) Incidence selhání štěpu v den +30, +100 od allo-SCT2) Incidence non-Relapse Mortality (NRM) v den +100, 1 rok a 2 roky od allo-SCT3) Incidence a závažnost akutní GVHD v den +100 od allo-SCT4) Incidence a závažnost chronické GVHD za 1 rok a 2 roky od allo-SCT5) Pravděpodobnost GRFS (GVHD bez, přežití bez relapsu) v 1 a 2 roky od allo-SCT
• Incidence relapsu (RI) za 1 rok a 2 roky od allo-SCT
• Přežití bez onemocnění (DFS) po 1 a 2 letech od allo-SCT
• Celkové přežití (OS) po 1 a 2 letech od allo-SCT
• Korelace imunofenotypových, cytogenetických, molekulárních a NGS-genomických profilů s citlivostí (CR - CRi - MLFS) nebo rezistencí (PR/NR) na "chemo-free" kombinaci Venetoclax plus Decitabin (VEN-DEC)
• Korelace imunofenotypových, cytogenetických, molekulárních a NGS-genomických profilů s výsledkem allo-SCT z hlediska NRM, pravděpodobnosti RI, DFS, OS.

Tato studie má 2 koncové body

Primární cílový bod Podíl starších osob (≥60 -

Sekundární koncové body

• Účinnost kombinace VEN-DEC
• Kumulativní výskyt selhání štěpu po +30 dnech, +100 dnech od transplantace
• Výsledek allo-SCT z hlediska NRM v den +100, 1 rok a 2 roky od allo-SCT
• Kumulativní výskyt a závažnost akutní GvHD 100 dní po transplantaci
• Kumulativní výskyt a závažnost chronické GvHD 1 a 2 roky po transplantaci
• RI 1 a 2 roky po transplantaci od dnů transplantace.
• OS 1 a 2 roky po transplantaci
• DFS 1 a 2 roky po transplantaci
• Pravděpodobnost GRFS 1 a 2 roky
• Korelace imunofenotypových, cytogenetických, molekulárních a NGS-genomických profilů s citlivostí (CR - CRi - MLFS) nebo rezistencí (PR-NR) na "chemo-free" kombinaci Venetoclax plus Decitabin (VEN-DEC)
• Korelace imunofenotypových, cytogenetických, molekulárních a NGS-genomických profilů s výsledky allo-SCT: NRM, RI, DFS, OS.

Biologická charakterizace AML bude prováděna v každém zúčastněném centru průtokovou cytometrií, cytogenetikou a RT-qPCR na cílových genech (FLT3, NPM1A, WT1,…) při nástupu onemocnění. Monitorování MRD bude v každém zúčastněném centru prováděno průtokovou cytometrií, cytogenetikou a RT-qPCR (rutinní hodnocení) v době CR/CRi/MLFS, před alo-SCT a během sledování (alespoň 4 časové body: +100 dní, +180 dní, +1 rok a +2 roky od allo-SCT). Genomická analýza genovým panelem NGS (Sophia Genetics) zkoumající mutační stav genů zapojených do AML bude centralizována v laboratoři Brescia při zápisu do studie (diagnóza) a v době bez odpovědi (PR/NR), před allo-SCT u pacientů v CR/CRi/MLFS a v případě relapsu kdykoliv.

Venetoclax bude podáván s 3denním náběhem počínaje dávkou 100 mg v den 1, aby bylo dosaženo konečné dávky 400 mg v den 3 cyklu 1. Venetoclax bude pokračovat v dávce 400 mg denně. Profylaxe rozpadu nádoru bude podávána ode dne -4, cyklus 1 (perorální činidlo snižující kyselinu močovou a hydratace s alespoň 1,5 l/den).

Decitabin bude podáván v dávce 20 mg/m2 intravenózně ode dne 1 do dne 5 každých 28 dní (VEN-DEC) ve 2 cyklech. Odezva bude posouzena po 2. cyklu VEN-DEC podle kritérií ELN. V případě CR/CRi/MLFS pacienti podstoupí allo-SCT do 2 měsíců. Během čekání na allo-SCT jsou povoleny maximálně dva další cykly VEN-DEC. V případě NR nebo PR po 2. cyklu VEN-DEC budou podány dva další cykly VEN-DEC a pacienti, kteří dosáhnou CR/CRi/MLFS, podstoupí allo-SCT co nejdříve (do 2 měsíců). Pacienti s NR nebo PR budou léčeni podle zásad jednoho centra, včetně allo-SCT.

Pacienti, kteří dosáhnou stavu bez morfologické leukémie (MLFS), budou považováni za pacienty reagující, protože procento BM blastů je < 5 %. Tito pacienti mohou podstoupit allo-SCT po 2 - 4 cyklech VEN-DEC. Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) bude během VEN-DEC povolen v případě febrilní neutropenie. Kdykoli je to klinicky indikováno, musí být použití G-CSF oznámeno v CRF.

Populace pro analýzu Populací pro analýzu v této studii bude populace se záměrem léčit (ITT). Do analýzy ITT budou zahrnuti všichni pacienti, kteří dostali alespoň jednu terapeutickou dávku studovaného léčiva.

Výpočet velikosti vzorku Studie je navržena jako Simon optimální dvoufázová klinická studie fáze II, včetně plánované kontroly marnosti: po zařazení prvních 30 pacientů se zkoušející pozastaví kvůli kontrole marnosti, v tom okamžiku budou cílovými 4 pacienty dosud nebyli přijati do allo-SCT. Podle současné literatury méně než 10 % starších osob (> 60

Studie se považuje za dokončenou, když bude zařazen 100. pacient. Plánuje se dokončení celkového zařazení (100 pacientů) za 18 měsíců, počínaje prvním zařazeným pacientem.

Sledování dle protokolu je 2 roky pro každého pacienta ode dne zařazení. U transplantovaných pacientů bude po předtransplantačním období následovat 2 roky potransplantační sledování

Studie bude provedena za 4 roky od prvního zařazeného pacienta podle následujících časů:

18 měsíců na zápis (od prvního pacienta) a na doplnění a vyčištění databáze 24 měsíců sledování. U transplantovaných pacientů bude po předtransplantačním období následovat 2 roky po transplantaci sledování 6 měsíců pro statistickou analýzu, vypracování závěrečné zprávy a referátu.

Studie bude provedena v souladu s etickými zásadami odvozenými z Helsinské deklarace, CGP a předpisů.

Před zahájením studie bude protokol zaslán etické komisi v souladu s platnou legislativou o intervenční studii.

Protokol byl sepsán a studie bude provedena podle harmonizovaného tripartitního pokynu Mezinárodní rady pro harmonizaci technických požadavků na léčiva pro humánní použití pro GCP, vydaného Evropskou unií. Před zahájením zkoušky je nutné získat souhlas IRB. ICF musí být předložena příslušnému úřadu nebo IRB spolu s klinickým protokolem k písemnému schválení.