Valutazione di Venetoclax e Decitabina nei pazienti (≥60 -

Questo studio è uno studio senza scopo di lucro, prospettico, di fase II, multicentrico, non randomizzato, non controllato, con assegnazione di un singolo gruppo, in aperto per valutare la percentuale di anziani (≥60 -

La caratterizzazione biologica dell'AML sarà eseguita presso ciascun Centro partecipante mediante citometria a flusso, citogenetica e RT-qPCR sui geni bersaglio (FLT3, NPM1A, WT1) all'insorgenza della malattia. Il monitoraggio della MRD verrà eseguito in ciascun Centro partecipante mediante citometria a flusso, citogenetica e RT-qPCR (valutazione di routine) al momento della CR/CRi/MLFS prima dell'allo-SCT e durante il follow-up (almeno 4 punti temporali: +100 giorni, + 180 giorni, +1 anno e +2 anni da allo-SCT).

L'analisi genomica mediante pannello genico NGS (Sophia Genetics) che esplora lo stato mutazionale dei geni coinvolti nella LMA sarà centralizzata nel Laboratorio di Brescia al momento dell'arruolamento nello studio (diagnosi) e al momento della mancata risposta (PR/NR), prima dell'allo-SCT nei pazienti in CR/CRi/MLFS e in caso di recidiva, in qualsiasi momento.

Obiettivi primari Valutare la percentuale di anziani (≥60 -

Obiettivi secondari

• Incidenza e gravità delle reazioni avverse al farmaco (ADR) classificate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e termine preferito (PT) dall'inizio del trattamento con Ventoclax e Decitabina all'allo-SCT
• Efficacia della combinazione VEN-DEC
• Valutazione dell'esito di allo-SCT in termini di:1) Incidenza di fallimento del trapianto al giorno +30, +100 da allo-SCT2) Incidenza di mortalità non da recidiva (NRM) al giorno +100, 1 anno e 2 anni da allo-SCT3) Incidenza e gravità della GVHD acuta al giorno +100 da allo-SCT4) Incidenza e gravità della GVHD cronica a 1 anno e 2 anni da allo-SCT5) Probabilità di GRFS (sopravvivenza libera da GVHD, senza recidiva) a 1 e 2 anni da allo-SCT
• Incidenza di recidiva (RI) a 1 anno e 2 anni da allo-SCT
• Sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 1 e 2 anni da allo-SCT
• Sopravvivenza globale (OS) a 1 e 2 anni dall'allo-SCT
• Correlazione dei profili immunofenotipico, citogenetico, molecolare e NGS-genomico con sensibilità (CR - CRi - MLFS) o resistenza (PR/NR) alla combinazione "chemo-free" Venetoclax più Decitabina (VEN-DEC)
• Correlazione dei profili immunofenotipico, citogenetico, molecolare e NGS-genomico con l'esito dell'allo-SCT in termini di NRM, probabilità di RI, DFS, OS.

Questo studio ha 2 endpoint

Endpoint primario Proporzione di anziani (≥60 -

Endpoint secondari

• Efficacia della combinazione VEN-DEC
• Incidenza cumulativa di fallimento del trapianto a +30 giorni, +100 giorni dal trapianto
• Esito di allo-SCT in termini di NRM al giorno +100, 1 anno e 2 anni da allo-SCT
• Incidenza cumulativa e gravità della GvHD acuta a 100 giorni dopo il trapianto
• Incidenza cumulativa e gravità della GvHD cronica a 1 e 2 anni dopo il trapianto
• RI a 1 e 2 anni dopo il trapianto dai giorni del trapianto.
• OS a 1 e 2 anni dopo il trapianto
• DFS a 1 e 2 anni dopo il trapianto
• Probabilità a 1 e 2 anni di GRFS
• Correlazione dei profili immunofenotipico, citogenetico, molecolare e NGS-genomico con sensibilità (CR - CRi - MLFS) o resistenza (PR-NR) alla combinazione "chemo-free" Venetoclax più Decitabina (VEN-DEC)
• Correlazione dei profili immunofenotipico, citogenetico, molecolare e NGS-genomico con gli esiti dell'allo-SCT: NRM, RI, DFS, OS.

La caratterizzazione biologica dell'AML sarà eseguita presso ciascun Centro partecipante mediante citometria a flusso, citogenetica e RT-qPCR sui geni bersaglio (FLT3, NPM1A, WT1,…) all'insorgenza della malattia. Il monitoraggio della MRD sarà eseguito presso ciascun Centro partecipante mediante citometria a flusso, citogenetica e RT-qPCR (valutazione di routine) al momento della CR/CRi/MLFS, prima dell'allo-SCT e durante il follow-up (almeno 4 punti temporali: +100 giorni, +180 giorni, +1 anno e +2 anni da allo-SCT). L'analisi genomica mediante NGS gene-panel (Sophia Genetics) che esplora lo stato mutazionale dei geni coinvolti nell'AML sarà centralizzata presso il Laboratorio di Brescia al momento dell'arruolamento nel studio (diagnosi) e al momento della mancata risposta (PR/NR), prima dell'allo-SCT nei pazienti in CR/CRi/MLFS e in caso di recidiva, in qualsiasi momento.

Venetoclax verrà somministrato con un incremento di 3 giorni iniziando con una dose di 100 mg il giorno 1 per raggiungere la dose finale di 400 mg il giorno 3 del ciclo 1. Venetoclax continuerà a 400 mg al giorno. La profilassi della lisi tumorale verrà somministrata dal giorno -4, ciclo 1 (agente riducente dell'acido urico orale e idratazione con almeno 1,5 L/die).

La decitabina verrà somministrata alla dose di 20 mg/mq per via endovenosa dal giorno 1 al giorno 5 ogni 28 giorni (VEN-DEC) per 2 cicli. La risposta sarà valutata dopo il 2° Ciclo VEN-DEC secondo i criteri ELN. In caso di CR/CRi/MLFS, i pazienti saranno sottoposti a allo-SCT entro 2 mesi. È consentito un massimo di due cicli VEN-DEC aggiuntivi in ​​attesa di allo-SCT. In caso di NR o PR dopo il 2° ciclo VEN-DEC, verranno somministrati due cicli aggiuntivi di VEN-DEC e i pazienti che raggiungono CR/CRi/MLFS saranno sottoposti a allo-SCT il prima possibile (entro 2 mesi). I pazienti con NR o PR saranno trattati secondo la politica del singolo centro, includendo anche allo-SCT.

I pazienti che raggiungono lo stato libero da leucemia morfologica (MLFS) saranno considerati pazienti responsivi, poiché la percentuale di cellule blastiche del midollo osseo è < 5%. Questi pazienti possono essere sottoposti a allo-SCT dopo 2 - 4 cicli di VEN-DEC. Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) sarà consentito durante VEN-DEC in caso di neutropenia febbrile. Quando clinicamente indicato, l'uso di G-CSF deve essere notificato al CRF.

Popolazione per l'analisi La popolazione per l'analisi in questo studio sarà la popolazione Intent to Treat (ITT). Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose terapeutica dei farmaci in studio saranno inclusi nell'analisi ITT.

Calcolo della dimensione del campione Lo studio è concepito come uno studio clinico ottimale di fase II in due fasi di Simon, che include un controllo di inutilità pianificato: dopo l'arruolamento dei primi 30 pazienti, lo sperimentatore si fermerà per il controllo di inutilità e in quel momento i 4 pazienti target lo faranno non essere ancora ammesso allo-SCT. Sulla base della letteratura attuale, meno del 10% degli anziani (>60

Lo studio è considerato completato quando il 100° paziente sarà arruolato. Si prevede di completare l'arruolamento totale (100 pazienti) in 18 mesi, a partire dal primo paziente arruolato.

Il follow-up secondo il protocollo è di 2 anni per ogni paziente dal giorno dell'arruolamento. Nei pazienti trapiantati il ​​periodo pre-trapianto sarà seguito da un follow-up post-trapianto di 2 anni

Lo studio verrà eseguito in 4 anni dal primo paziente arruolato secondo i seguenti tempi:

18 mesi per l'arruolamento (dal primo paziente) e per il completamento e la pulizia del database 24 mesi di follow-up. Nei pazienti trapiantati il ​​periodo pre-trapianto sarà seguito da 2 anni di follow-up post-trapianto di 6 mesi per l'analisi statistica, la stesura del rapporto finale e dell'articolo.

Lo studio sarà condotto in conformità con i principi etici derivati ​​dalla Dichiarazione di Helsinki, dal CGP e dai regolamenti.

Prima di iniziare lo studio, il protocollo sarà inviato al Comitato Etico, in accordo con la normativa vigente in materia di studio interventistico.

Il protocollo è stato scritto e lo studio sarà condotto secondo le linee guida tripartite armonizzate per GCP del Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano, emesse dall'Unione Europea. L'approvazione dell'IRB deve essere ottenuta prima dell'inizio della sperimentazione. L'ICF deve essere sottoposto all'autorità competente o all'IRB insieme al protocollo clinico per l'approvazione scritta.