Beoordeling van venetoclax en decitabine bij patiënten (≥60 -

Dit onderzoek is een prospectief, fase II, multicentrisch, niet-gerandomiseerd, ongecontroleerd open-labelonderzoek zonder winstoogmerk, met opdracht voor één groep, om het aandeel ouderen (≥60 -

Biologische karakterisering van AML zal in elk deelnemend centrum worden uitgevoerd door middel van flowcytometrie, cytogenetica en RT-qPCR op doelwitgenen (FLT3, NPM1A, WT1,) bij het begin van de ziekte. MRD-monitoring zal worden uitgevoerd in elk deelnemend centrum door middel van flowcytometrie, cytogenetica en RT-qPCR (routinematige beoordeling) op het moment van CR/CRi/MLFS vóór allo-SCT en tijdens de follow-up (minstens 4 tijdspunten: +100 dagen, + 180 dagen, +1 jaar en +2 jaar vanaf allo-SCT).

Genomische analyse door NGS-genenpanel (Sophia Genetics) die de mutatiestatus onderzoekt van de genen die betrokken zijn bij AML, zal worden gecentraliseerd in het Brescia-laboratorium bij de inschrijving voor de studie (diagnose) en op het moment dat er geen respons is (PR/NR), vóór allo-SCT bij patiënten met CR/CRi/MLFS en in geval van terugval, op elk moment.

Primaire doelstellingen Het aandeel ouderen (≥60 -

Secundaire doelstellingen

• Incidentie en ernst van bijwerkingen geclassificeerd volgens systeem/orgaanklasse (SOC) en voorkeursterm (PT) vanaf start behandeling met Ventoclax en Decitabine tot allo-SCT
• Werkzaamheid van VEN-DEC-combinatie
• Evaluatie van de uitkomst van allo-SCT in termen van:1) Incidentie van transplantaatfalen op dag +30, +100 vanaf allo-SCT2) Incidentie van Non-Relapse Mortality (NRM) op dag +100, 1 jaar en 2 jaar vanaf allo-SCT3) Incidentie en ernst van acute GVHD op dag +100 vanaf allo-SCT4) Incidentie en ernst van chronische GVHD na 1 jaar en 2 jaar vanaf allo-SCT5) Kans op GRFS (GVHD-vrij, terugvalvrije overleving) op 1 en 2 jaar vanaf allo-SCT
• Terugvalincidentie (RI) na 1 jaar en 2 jaar na allo-SCT
• Ziektevrije overleving (DFS) na 1 en 2 jaar vanaf allo-SCT
• Totale overleving (OS) na 1 en 2 jaar vanaf allo-SCT
• Correlatie van immunofenotypische, cytogenetische, moleculaire en NGS-genomische profielen met gevoeligheid (CR - CRi - MLFS) of resistentie (PR/NR) voor de "chemovrije" combinatie Venetoclax plus decitabine (VEN-DEC)
• Correlatie van immunofenotypische, cytogenetische, moleculaire en NGS-genomische profielen met de uitkomst van allo-SCT in termen van NRM, waarschijnlijkheid van RI, DFS, OS.

Deze studie heeft 2 eindpunten

Primair eindpunt Percentage ouderen (≥60 -

Secundaire eindpunten

• Werkzaamheid van VEN-DEC-combinatie
• Cumulatieve incidentie van transplantaatfalen na +30 dagen, +100 dagen na transplantatie
• Uitkomst van allo-SCT in termen van NRM op dag +100, 1 jaar en 2 jaar vanaf allo-SCT
• Cumulatieve incidentie en ernst van acute GvHD 100 dagen na transplantatie
• Cumulatieve incidentie en ernst van chronische GvHD 1 en 2 jaar na transplantatie
• RI op 1 en 2 jaar na transplantatie vanaf dagen van transplantatie.
• OS 1 en 2 jaar na transplantatie
• DFS op 1 en 2 jaar na transplantatie
• 1 en 2 jaar waarschijnlijkheid van GRFS
• Correlatie van immunofenotypische, cytogenetische, moleculaire en NGS-genomische profielen met gevoeligheid (CR - CRi - MLFS) of resistentie (PR-NR) voor de "chemovrije" combinatie Venetoclax plus decitabine (VEN-DEC)
• Correlatie van immunofenotypische, cytogenetische, moleculaire en NGS-genomische profielen met de uitkomsten van allo-SCT: NRM, RI, DFS, OS.

Biologische karakterisering van AML zal in elk deelnemend centrum worden uitgevoerd door middel van flowcytometrie, cytogenetica en RT-qPCR op doelgenen (FLT3, NPM1A, WT1,...) bij het begin van de ziekte. MRD-monitoring zal worden uitgevoerd in elk deelnemend centrum door middel van flowcytometrie, cytogenetica en RT-qPCR (routinematige beoordeling) op het moment van CR/CRi/MLFS, vóór allo-SCT en tijdens de follow-up (minstens 4 tijdspunten: +100 dagen, +180 dagen, +1 jaar en +2 jaar vanaf allo-SCT). Genomische analyse door NGS-genenpanel (Sophia Genetics) die de mutatiestatus onderzoekt van de genen die betrokken zijn bij AML zal worden gecentraliseerd in het Brescia-laboratorium bij de inschrijving in de studie (diagnose) en op het moment van geen respons (PR/NR), vóór allo-SCT bij patiënten met CR/CRi/MLFS en in geval van terugval, op elk moment.

Venetoclax zal worden gegeven met een 3-daagse opstart, beginnend met een dosis van 100 mg op dag 1 om de uiteindelijke dosis van 400 mg op dag 3 van cyclus 1 te bereiken. Venetoclax zal worden voortgezet met 400 mg per dag. Tumorlysisprofylaxe wordt toegediend vanaf dag -4, cyclus 1 (oraal urinezuurreducerend middel en hydratatie met minimaal 1,5 l/dag).

Decitabine wordt intraveneus toegediend in een dosis van 20 mg/m² van dag 1 tot dag 5 om de 28 dagen (VEN-DEC) gedurende 2 cycli. De respons wordt beoordeeld na de 2e cyclus VEN-DEC volgens de ELN-criteria. In het geval van CR/CRi/MLFS ondergaan patiënten binnen 2 maanden allo-SCT. Tijdens het wachten op allo-SCT zijn maximaal twee extra VEN-DEC-cycli toegestaan. In het geval van NR of PR na de 2e cyclus VEN-DEC, zullen twee extra cycli van VEN-DEC worden toegediend en zullen patiënten die CR/CRi/MLFS bereiken zo snel mogelijk (binnen 2 maanden) een allo-SCT ondergaan. Patiënten met NR of PR worden behandeld volgens het beleid van één centrum, inclusief allo-SCT.

Patiënten die een morfologische leukemievrije toestand (MLFS) bereiken, worden beschouwd als responsieve patiënten, aangezien het percentage BM-blastcellen < 5% is. Deze patiënten kunnen allo-SCT ondergaan na 2 - 4 cycli van VEN-DEC. Granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) is toegestaan ​​tijdens VEN-DEC in geval van febriele neutropenie. Wanneer het klinisch geïndiceerd is, moet het gebruik van G-CSF worden gemeld in de CRF.

Populatie voor analyse De populatie voor analyse in dit onderzoek zal de Intent to Treat (ITT)-populatie zijn. Alle patiënten die ten minste één therapeutische dosis studiemedicatie hebben gekregen, worden opgenomen in de ITT-analyse.

Berekening van de steekproefomvang Het onderzoek is opgezet als een Simon optimaal tweefasen Fase II klinisch onderzoek, inclusief een geplande futiliteitscontrole: na rekrutering van de eerste 30 patiënten zal de onderzoeker pauzeren voor de futiliteitscontrole. Op dat tijdstip zullen de beoogde 4 patiënten nog niet worden toegelaten tot allo-SCT. Op basis van de huidige literatuur blijkt dat minder dan 10% van de ouderen (>60

De studie wordt als voltooid beschouwd wanneer de 100e patiënt wordt ingeschreven. Het is de bedoeling om de totale inschrijving (100 patiënten) in 18 maanden te voltooien, te beginnen met de eerste ingeschreven patiënt.

De follow-up volgens het protocol is 2 jaar voor elke patiënt vanaf de dag van inschrijving. Bij de getransplanteerde patiënten wordt de pre-transplantatieperiode gevolgd door 2 jaar post-transplantatie follow-up

De studie zal worden uitgevoerd in 4 jaar vanaf de eerste patiënt die is ingeschreven volgens de volgende tijden:

18 maanden voor inschrijving (vanaf de eerste patiënt) en voor het voltooien en opschonen van de database 24 maanden follow-up. Bij de getransplanteerde patiënten wordt de pre-transplantatieperiode gevolgd door 2 jaar post-transplantatie follow-up gedurende 6 maanden voor statistische analyse, het opstellen van het eindrapport en de paper.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die zijn ontleend aan de Verklaring van Helsinki, de CGP en regelgeving.

Alvorens met de studie te beginnen, wordt het protocol naar de Ethische Commissie gestuurd, in overeenstemming met de huidige wetgeving inzake interventionele studies.

Het protocol is geschreven en het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Harmonised tripartite Guideline for GCP, uitgegeven door de Europese Unie. IRB-goedkeuring moet worden verkregen voorafgaand aan de start van het onderzoek. ICF moet samen met het klinische protocol ter schriftelijke goedkeuring worden ingediend bij de bevoegde autoriteit of IRB.