Venetoclax og decitabinvurdering hos patienter (≥60-

Dette forsøg er et prospektivt, uden fortjeneste, fase II, multicenter, ikke-randomiseret, ukontrolleret, enkelt gruppe tildeling, åbent studie for at evaluere andelen af ​​ældre (≥60 -

Biologisk karakterisering af AML vil blive udført på hvert deltagende center ved flowcytometri, cytogenetik og RT-qPCR på målgener (FLT3, NPM1A, WT1,) ved sygdomsdebut. MRD-overvågning vil blive udført på hvert deltagende center ved hjælp af flowcytometri, cytogenetik og RT-qPCR (rutinevurdering) på tidspunktet for CR/CRi/MLFS før allo-SCT og under opfølgning (mindst 4 tidspunkter: +100 dage, + 180 dage, +1 år og +2 år fra allo-SCT).

Genomisk analyse foretaget af NGS-genpanel (Sophia Genetics), der udforsker mutationsstatus for generne involveret i AML, vil blive centraliseret i Brescia Laboratory ved tilmelding til undersøgelsen (diagnose) og på tidspunktet for intet svar (PR/NR), før allo-SCT hos patienter i CR/CRi/MLFS og i tilfælde af tilbagefald, til enhver tid.

Primære mål At evaluere andelen af ​​ældre (≥60 -

Sekundære mål

• Hyppighed og sværhedsgrad af bivirkninger (ADR) klassificeret efter systemorganklasse (SOC) og foretrukne term (PT) fra start af behandling med Ventoclax og Decitabine til allo-SCT
• Effektiviteten af ​​VEN-DEC kombination
• Evaluering af resultatet af allo-SCT i termer af:1) Incidens af graftsvigt på dag +30, +100 fra allo-SCT2) Incidens af Non-Relapse Mortality (NRM) på dag +100, 1 år og 2 år fra kl. allo-SCT3) Forekomst og sværhedsgrad af akut GVHD på dag +100 fra allo-SCT4) Forekomst og sværhedsgrad af kronisk GVHD ved 1 år og 2 år fra allo-SCT5) Sandsynlighed for GRFS (GVHD fri, tilbagefaldsfri overlevelse) ved 1 og 2 år fra allo-SCT
• Tilbagefaldshyppighed (RI) efter 1 år og 2 år fra allo-SCT
• Sygdomsfri overlevelse (DFS) efter 1 og 2 år fra allo-SCT
• Samlet overlevelse (OS) efter 1 og 2 år fra allo-SCT
• Korrelation af immunfænotype, cytogenetiske, molekylære og NGS-genomiske profiler med følsomhed (CR - CRi - MLFS) eller resistens (PR/NR) over for "kemofri" kombination Venetoclax plus Decitabin (VEN-DEC)
• Korrelation af immunofenothype, cytogenetiske, molekylære og NGS-genomiske profiler med resultatet af allo-SCT i form af NRM, sandsynlighed for RI, DFS, OS.

Denne undersøgelse har 2 endepunkter

Primært endepunkts andel af ældre (≥60 -

Sekundære endepunkter

• Effektiviteten af ​​VEN-DEC kombination
• Kumulativ forekomst af graftsvigt ved +30 dage, +100 dage efter transplantation
• Resultatet af allo-SCT i løbetid af NRM på dag +100, 1 år og 2 år fra allo-SCT
• Kumulativ forekomst og sværhedsgrad af akut GvHD 100 dage efter transplantation
• Kumulativ forekomst og sværhedsgrad af kronisk GvHD 1 og 2 år efter transplantation
• RI 1 og 2 år efter transplantation fra dage med transplantation.
• OS 1 og 2 år efter transplantation
• DFS 1 og 2 år efter transplantation
• 1 og 2 års sandsynlighed for GRFS
• Korrelation af immunfænotype, cytogenetiske, molekylære og NGS-genomiske profiler med følsomhed (CR - CRi - MLFS) eller resistens (PR-NR) over for "kemo-fri" kombination Venetoclax plus Decitabin (VEN-DEC)
• Korrelation af immunphenothype, cytogenetiske, molekylære og NGS-genomiske profiler med resultaterne af allo-SCT: NRM, RI, DFS, OS.

Biologisk karakterisering af AML vil blive udført på hvert deltagende center ved flowcytometri, cytogenetik og RT-qPCR på målgener (FLT3, NPM1A, WT1,...) ved sygdomsdebut. MRD-overvågning vil blive udført på hvert deltagende center ved hjælp af flowcytometri, cytogenetik og RT-qPCR (rutinevurdering) på tidspunktet for CR/CRi/MLFS, før allo-SCT og under opfølgning (mindst 4 tidspunkter: +100 dage, +180 dage, +1 år og +2 år fra allo-SCT). Genomisk analyse foretaget af NGS genpanel (Sophia Genetics), der udforsker mutationsstatus for generne involveret i AML, vil blive centraliseret i Brescia Laboratory ved indskrivningen i undersøgelse (diagnose) og på tidspunktet for intet respons (PR/NR), før allo-SCT hos patienter i CR/CRi/MLFS og i tilfælde af tilbagefald, til enhver tid.

Venetoclax vil blive givet med en 3-dages rampe-up begyndende med 100 mg dosis på dag 1 for at nå den endelige dosis på 400 mg på dag 3 i cyklus 1. Venetoclax fortsættes med 400 mg dagligt. Tumorlyseprofylakse vil blive administreret fra dag -4, cyklus 1 (oralt urinsyrereducerende middel og hydrering med mindst 1,5 L/dag).

Decitabin vil blive indgivet i en dosis på 20 mg/kvm intravenøst ​​fra dag 1 til dag 5 hver 28. dag (VEN-DEC) i 2 cyklusser. Svaret vil blive vurderet efter 2. cyklus VEN-DEC i henhold til ELN kriterier. I tilfælde af CR/CRi/MLFS vil patienter gennemgå allo-SCT inden for 2 måneder. Maksimalt to yderligere VEN-DEC-cyklusser er tilladt, mens man venter på allo-SCT. I tilfælde af NR eller PR efter 2. cyklus VEN-DEC, vil to yderligere cykler af VEN-DEC blive administreret, og patienter, der opnår CR/CRi/MLFS, vil gennemgå allo-SCT så hurtigt som muligt (inden for 2 måneder). Patienter med NR eller PR vil blive behandlet i henhold til enkeltcenterpolitik, herunder også allo-SCT.

Patienter, der opnår morfologisk leukæmi-fri tilstand (MLFS), vil blive betragtet som responsive patienter, da procentdelen af ​​BM-blastceller er < 5 %. Disse patienter kan gennemgå allo-SCT efter 2 - 4 cyklusser af VEN-DEC. Granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) vil være tilladt under VEN-DEC i tilfælde af febril neutropeni. Når det er klinisk indiceret, skal G-CSF-brug anmeldes i CRF.

Population til analyse Populationen til analyse i dette forsøg vil være Intent to Treat (ITT) populationen. Alle patienter, der har modtaget mindst én terapeutisk dosis af undersøgelsesmedicin, vil blive inkluderet i ITT-analysen.

Beregning af prøvestørrelse Undersøgelsen er designet som et Simon optimalt klinisk fase II-studie i to trin, inklusive et planlagt futilitetstjek: efter indskrivning af de første 30 patienter vil investigator pause til futilitetstjekket, hvor målet for 4 patienter er på det tidspunkt. endnu ikke være optaget på allo-SCT. Baseret på den aktuelle litteratur er mindre end 10 % af ældre (>60

Undersøgelsen anses for afsluttet, når den 100. patient vil blive indskrevet. Det er planlagt at fuldføre den samlede indskrivning (100 patienter) på 18 måneder, startende fra den første patient, der tilmeldes.

Opfølgningen efter protokollen er 2 år for hver patient fra indskrivningsdagen. Hos de transplanterede patienter vil prætransplantationsperioden blive efterfulgt af 2 års opfølgning efter transplantationen

Undersøgelsen vil blive udført om 4 år fra den første patient tilmeldes i henhold til følgende tidspunkter:

18 måneder til indskrivning (fra første patient) og til databaseafslutning og oprydning 24 måneders opfølgning. Hos de transplanterede patienter vil prætransplantationsperioden blive efterfulgt af 2 år post-transplantation opfølgning 6 måneder til statistisk analyse, udarbejdelse af den endelige rapport og papir.

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med de etiske principper afledt af Helsinki-erklæringen, CGP og regler.

Inden undersøgelsen påbegyndes, vil protokollen blive sendt til den etiske komité i overensstemmelse med den gældende lovgivning om interventionsundersøgelse.

Protokollen er skrevet, og undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Harmonized treparts Guideline for GCP, udstedt af Den Europæiske Union. IRB-godkendelse skal indhentes inden forsøgets start. ICF skal indsendes til passende myndighed eller IRB sammen med klinisk protokol til skriftlig godkendelse.