Venetoclax och decitabinbedömning hos patienter (≥60 -

Denna studie är en icke-vinstgivande, prospektiv, fas II, multicenter, icke-randomiserad, okontrollerad, enkelgruppsuppgift, öppen studie för att utvärdera andelen äldre (≥60 -

Biologisk karakterisering av AML kommer att utföras vid varje deltagande center genom flödescytometri, cytogenetik och RT-qPCR på målgener (FLT3, NPM1A, WT1) vid sjukdomsdebut. MRD-övervakning kommer att utföras vid varje deltagande centrum genom flödescytometri, cytogenetik och RT-qPCR (rutinbedömning) vid tidpunkten för CR/CRi/MLFS före allo-SCT och under uppföljning (minst 4 tidpunkter: +100 dagar, + 180 dagar, +1 år och +2 år från allo-SCT).

Genomisk analys av NGS genpanel (Sophia Genetics) som utforskar mutationsstatusen för generna som är involverade i AML kommer att centraliseras i Brescia Laboratory vid inskrivningen i studien (diagnos) och vid tidpunkten för inget svar (PR/NR), före allo-SCT hos patienter i CR/CRi/MLFS och vid återfall, när som helst.

Primära mål Att utvärdera andelen äldre (≥60 -

Sekundära mål

• Incidens och svårighetsgrad av biverkningar (ADR) klassificerade efter organsystem (SOC) och föredragen term (PT) från start av behandling med Ventoclax och Decitabin till allo-SCT
• Effekten av VEN-DEC kombination
• Utvärdering av utfallet av allo-SCT i termer av:1) Incidens av transplantatsvikt dag +30, +100 från allo-SCT2) Incidens av Non-Relapse Mortality (NRM) vid dag +100, 1 år och 2 år fr.o.m. allo-SCT3) Incidens och svårighetsgrad av akut GVHD vid dag +100 från allo-SCT4) Incidens och svårighetsgrad av kronisk GVHD vid 1 år och 2 år från allo-SCT5) Sannolikhet för GRFS (GVHD fri, återfallsfri överlevnad) vid 1 och 2 år från allo-SCT
• Återfallsincidens (RI) vid 1 år och 2 år från allo-SCT
• Sjukdomsfri överlevnad (DFS) vid 1 och 2 år från allo-SCT
• Total överlevnad (OS) vid 1 och 2 år från allo-SCT
• Korrelation av immunfenotyp, cytogenetiska, molekylära och NGS-genomiska profiler med känslighet (CR - CRi - MLFS) eller resistens (PR/NR) mot "kemofri" kombination Venetoclax plus Decitabin (VEN-DEC)
• Korrelation av immunfenotyp, cytogenetiska, molekylära och NGS-genomiska profiler med resultatet av allo-SCT i termer av NRM, sannolikhet för RI, DFS, OS.

Denna studie har 2 effektmått

Primär endpoint-andel av äldre (≥60 -

Sekundära slutpunkter

• Effekten av VEN-DEC kombination
• Kumulativ incidens av transplantatfel vid +30 dagar, +100 dagar efter transplantation
• Utfall av allo-SCT i termer av NRM vid dag +100, 1 år och 2 år från allo-SCT
• Kumulativ incidens och svårighetsgrad av akut GvHD 100 dagar efter transplantation
• Kumulativ incidens och svårighetsgrad av kronisk GvHD 1 och 2 år efter transplantation
• RI vid 1 och 2 år efter transplantation från dagar av transplantation.
• OS 1 och 2 år efter transplantation
• DFS 1 och 2 år efter transplantation
• 1 och 2 års sannolikhet för GRFS
• Korrelation av immunfenotyp, cytogenetiska, molekylära och NGS-genomiska profiler med känslighet (CR - CRi - MLFS) eller resistens (PR-NR) mot "kemofri" kombination Venetoclax plus Decitabin (VEN-DEC)
• Korrelation av immunfenotyp, cytogenetiska, molekylära och NGS-genomiska profiler med resultaten av allo-SCT: NRM, RI, DFS, OS.

Biologisk karakterisering av AML kommer att utföras vid varje deltagande centrum genom flödescytometri, cytogenetik och RT-qPCR på målgener (FLT3, NPM1A, WT1,...) vid sjukdomsdebut. MRD-övervakning kommer att utföras vid varje deltagande centrum genom flödescytometri, cytogenetik och RT-qPCR (rutinbedömning) vid tidpunkten för CR/CRi/MLFS, före allo-SCT och under uppföljning (minst 4 tidpunkter: +100 dagar, +180 dagar, +1 år och +2 år från allo-SCT). Genomisk analys av NGS genpanel (Sophia Genetics) som utforskar mutationsstatusen för generna som är involverade i AML kommer att centraliseras i Brescia Laboratory vid inskrivningen i studie (diagnos) och vid tidpunkten för inget svar (PR/NR), före allo-SCT hos patienter i CR/CRi/MLFS och vid återfall, när som helst.

Venetoclax kommer att ges med en 3-dagars upptrappning som börjar med 100 mg dos på dag 1 för att nå den slutliga dosen på 400 mg på dag 3 av cykel 1. Venetoclax kommer att fortsätta med 400 mg dagligen. Tumörlysprofylax kommer att administreras från dag -4, cykel 1 (oralt urinsyrareducerande medel och hydrering med minst 1,5 L/dag).

Decitabin kommer att administreras i dosen 20 mg/kvm intravenöst från dag 1 till dag 5 var 28:e dag (VEN-DEC) under 2 cykler. Svaret kommer att bedömas efter 2:a cykeln VEN-DEC enligt ELN-kriterier. Vid CR/CRi/MLFS kommer patienter att genomgå allo-SCT inom 2 månader. Maximalt två ytterligare VEN-DEC-cykler är tillåtna i väntan på allo-SCT. Vid NR eller PR efter den andra cykeln VEN-DEC kommer ytterligare två cykler av VEN-DEC att administreras och patienter som uppnår CR/CRi/MLFS kommer att genomgå allo-SCT så snart som möjligt (inom 2 månader). Patienter med NR eller PR kommer att behandlas enligt singelcenterpolicy, inklusive allo-SCT.

Patienter som uppnår morfologiskt leukemifritt tillstånd (MLFS) kommer att betraktas som responsiva patienter, eftersom andelen BM-blastceller är < 5 %. Dessa patienter kan genomgå allo-SCT efter 2 - 4 cykler av VEN-DEC. Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) kommer att tillåtas under VEN-DEC vid febril neutropeni. Närhelst det är kliniskt indicerat måste användning av G-CSF anmälas i CRF.

Population för analys Populationen för analys i detta försök kommer att vara Intent to Treat-populationen (ITT). Alla patienter som har fått minst en terapeutisk dos av studieläkemedel kommer att inkluderas i ITT-analysen.

Beräkning av provstorlek Studien är utformad som en Simon-optimal klinisk fas II-studie i två steg, inklusive en planerad meningslöshetskontroll: efter inskrivning av de första 30 patienterna kommer utredaren att pausa för meningslöshetskontrollen är vid den tidpunkten målet för 4 patienter ännu inte antagits till allo-SCT. Baserat på den aktuella litteraturen är mindre än 10 % av de äldre (>60

Studien anses avslutad när den 100:e patienten kommer att skrivas in. Det är planerat att slutföra den totala inskrivningen (100 patienter) på 18 månader, från och med den första patienten som registreras.

Uppföljningen enligt protokollet är 2 år för varje patient från inskrivningsdagen. Hos de transplanterade patienterna kommer perioden före transplantationen att följas av 2 års uppföljning efter transplantationen

Studien kommer att utföras inom 4 år från den första patienten registreras enligt följande tider:

18 månader för inskrivning (från första patient) och för databaskomplettering och rengöring 24 månaders uppföljning. Hos de transplanterade patienterna kommer pre-transplantationsperioden att följas av 2 år efter transplantationen uppföljning 6 månader för statistisk analys, utarbetande av slutrapport och papper.

Studien kommer att genomföras i enlighet med de etiska principer som härrör från Helsingforsdeklarationen, CGP och föreskrifter.

Innan studien påbörjas kommer protokollet att skickas till etikkommittén, i enlighet med gällande lagstiftning om interventionsstudier.

Protokollet har skrivits och studien kommer att genomföras enligt International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Harmonized tripartite guideline for GCP, utfärdat av Europeiska Unionen. IRB-godkännande måste erhållas innan försöket påbörjas. ICF måste lämnas in till lämplig myndighet eller IRB tillsammans med kliniskt protokoll för skriftligt godkännande.