Ocena wenetoklaksu i decytabiny u pacjentów (≥60 -

Niniejsze badanie jest prospektywnym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym, niekontrolowanym, nieprzynoszącym zysku, otwartym badaniem fazy II, mającym na celu ocenę odsetka osób w podeszłym wieku (≥60-

Charakterystyka biologiczna AML zostanie przeprowadzona w każdym uczestniczącym ośrodku za pomocą cytometrii przepływowej, cytogenetyki i RT-qPCR na genach docelowych (FLT3, NPM1A, WT1) w momencie wystąpienia choroby. Monitorowanie MRD będzie prowadzone w każdym uczestniczącym ośrodku za pomocą cytometrii przepływowej, cytogenetyki i RT-qPCR (rutynowa ocena) w czasie CR/CRi/MLFS przed allo-SCT i podczas obserwacji (co najmniej 4 punkty czasowe: +100 dni, + 180 dni, +1 rok i +2 lata od allo-SCT).

Analiza genomu przez panel genów NGS (Sophia Genetics) badająca status mutacji genów zaangażowanych w AML zostanie scentralizowana w Laboratorium Brescia w momencie włączenia do badania (diagnoza) oraz w czasie braku odpowiedzi (PR/NR), przed allo-SCT u pacjentów w CR/CRi/MLFS oraz w przypadku nawrotu choroby w dowolnym momencie.

Główne cele Ocena odsetka osób starszych (≥60-

Cele drugorzędne

• Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych leku (ADR) sklasyfikowanych według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz preferowanego terminu (PT) od rozpoczęcia leczenia Ventoclaxem i decytabiną do allo-SCT
• Skuteczność kombinacji VEN-DEC
• Ocena wyniku allo-SCT pod kątem: 1) Częstości niepowodzeń przeszczepu w dniu +30, +100 od allo-SCT2) Częstości występowania śmiertelności bez nawrotów (NRM) w dniu +100, 1 rok i 2 lata od allo-SCT3) Częstość występowania i ciężkość ostrej GVHD w dniu +100 od allo-SCT4) Częstość występowania i ciężkość przewlekłej GVHD po 1 roku i 2 latach od allo-SCT5) Prawdopodobieństwo GRFS (wolny od GVHD, przeżycie wolne od nawrotów) w 1 i 2 lata od allo-SCT
• Częstość nawrotów (RI) po 1 roku i 2 latach od allo-SCT
• Przeżycie wolne od choroby (DFS) po 1 i 2 latach od allo-SCT
• Całkowite przeżycie (OS) po 1 i 2 latach od allo-SCT
• Korelacja profili immunofenotypowych, cytogenetycznych, molekularnych i genomowych NGS z wrażliwością (CR - CRi - MLFS) lub opornością (PR/NR) na „wolną od chemioterapii” kombinację wenetoklaksu i decytabiny (VEN-DEC)
• Korelacja profili immunofenotypowych, cytogenetycznych, molekularnych i genomowych NGS z wynikiem allo-SCT pod względem NRM, prawdopodobieństwa RI, DFS, OS.

To badanie ma 2 punkty końcowe

Pierwszorzędowy punkt końcowy Odsetek osób w podeszłym wieku (≥60 -

drugorzędowe punkty końcowe

• Skuteczność kombinacji VEN-DEC
• Skumulowana częstość niepowodzeń przeszczepu po +30 dniach, +100 dni od przeszczepu
• Wynik allo-SCT pod względem NRM w dniu +100, 1 rok i 2 lata od allo-SCT
• Skumulowana częstość występowania i nasilenie ostrej GvHD w 100 dni po przeszczepie
• Skumulowana częstość występowania i nasilenie przewlekłej GvHD po 1 i 2 latach po przeszczepie
• RI w 1 i 2 roku po przeszczepie od dni przeszczepu.
• OS w 1 i 2 lata po przeszczepie
• DFS w 1 i 2 lata po przeszczepie
• 1 i 2 letnie prawdopodobieństwo wystąpienia GRFS
• Korelacja profili immunofenotypowych, cytogenetycznych, molekularnych i genomowych NGS z wrażliwością (CR - CRi - MLFS) lub opornością (PR-NR) na „wolną od chemioterapii” kombinację wenetoklaksu i decytabiny (VEN-DEC)
• Korelacja profili immunofenotypowych, cytogenetycznych, molekularnych i genomowych NGS z wynikami allo-SCT: NRM, RI, DFS, OS.

Charakterystyka biologiczna AML zostanie przeprowadzona w każdym uczestniczącym ośrodku za pomocą cytometrii przepływowej, cytogenetyki i RT-qPCR na docelowych genach (FLT3, NPM1A, WT1,…) na początku choroby. Monitorowanie MRD będzie prowadzone w każdym uczestniczącym ośrodku za pomocą cytometrii przepływowej, cytogenetyki i RT-qPCR (rutynowa ocena) w czasie CR/CRi/MLFS, przed allo-SCT i podczas obserwacji (co najmniej 4 punkty czasowe: +100 dni, +180 dni, +1 rok i +2 lata od allo-SCT).Analiza genomowa przez panel genów NGS (Sophia Genetics) badająca status mutacji genów zaangażowanych w AML zostanie scentralizowana w Laboratorium Brescia podczas rejestracji do badania (diagnoza) oraz w momencie braku odpowiedzi (PR/NR), przed allo-SCT u pacjentów w CR/CRi/MLFS oraz w przypadku nawrotu choroby w dowolnym momencie.

Wenetoklaks będzie podawany z 3-dniowym zwiększaniem dawki, zaczynając od dawki 100 mg w dniu 1., aż do osiągnięcia końcowej dawki 400 mg w dniu 3. cyklu 1. Wenetoklaks będzie kontynuowany w dawce 400 mg na dobę. Profilaktyka lizy guza będzie podawana od dnia -4, cykl 1 (doustny środek zmniejszający stężenie kwasu moczowego i nawodnienie co najmniej 1,5 l/dzień).

Decytabina będzie podawana dożylnie w dawce 20 mg/m2 od dnia 1 do dnia 5 co 28 dni (VEN-DEC) przez 2 cykle. Odpowiedź zostanie oceniona po II cyklu VEN-DEC według kryteriów ELN. W przypadku CR/CRi/MLFS pacjenci zostaną poddani allo-SCT w ciągu 2 miesięcy. Podczas oczekiwania na allo-SCT dozwolone są maksymalnie dwa dodatkowe cykle VEN-DEC. W przypadku NR lub PR po 2. cyklu VEN-DEC zostaną podane dwa dodatkowe cykle VEN-DEC, a pacjenci, którzy osiągną CR/CRi/MLFS zostaną poddani allo-SCT tak szybko, jak to możliwe (w ciągu 2 miesięcy). Pacjenci z NR lub PR będą leczeni zgodnie z polityką jednego ośrodka, w tym także allo-SCT.

Pacjenci osiągający stan wolny od białaczki morfologicznej (MLFS) będą uważani za pacjentów reagujących, ponieważ odsetek komórek blastycznych BM wynosi < 5%. Tacy pacjenci mogą być poddani allo-SCT po 2 - 4 cyklach VEN-DEC. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) będzie dozwolony podczas VEN-DEC w przypadku gorączki neutropenicznej. Zawsze, gdy jest to klinicznie wskazane, stosowanie G-CSF musi być zgłoszone w CRF.

Populacja do analizy Populacją do analizy w tym badaniu będzie populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT). Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę terapeutyczną badanych leków, zostaną włączeni do analizy ITT.

Obliczanie wielkości próby Badanie zostało zaprojektowane jako optymalne dwuetapowe badanie kliniczne fazy II Simona, obejmujące zaplanowaną kontrolę daremności: po włączeniu pierwszych 30 pacjentów Badacz zatrzyma się w celu sprawdzenia daremności w tym punkcie czasowym docelowych 4 pacjentów nie został jeszcze przyjęty do allo-SCT. Na podstawie aktualnego piśmiennictwa mniej niż 10% osób w podeszłym wieku (>60

Badanie uważa się za zakończone, gdy włączony zostanie setny pacjent. Planuje się zakończenie pełnej rekrutacji (100 pacjentów) w ciągu 18 miesięcy, począwszy od pierwszego zarejestrowanego pacjenta.

Okres obserwacji zgodnie z protokołem wynosi 2 lata dla każdego pacjenta od dnia włączenia. U pacjentów po przeszczepie po okresie przed przeszczepem nastąpi 2-letnia obserwacja po przeszczepie

Badanie zostanie przeprowadzone za 4 lata od pierwszego włączenia pacjenta zgodnie z następującymi terminami:

18 miesięcy na rejestrację (od pierwszego pacjenta) oraz uzupełnienie i czyszczenie bazy danych 24 miesiące obserwacji. U pacjentów po przeszczepie po okresie przedprzeszczepowym nastąpi 2-letnia obserwacja po przeszczepieniu 6-miesięczna w celu analizy statystycznej, sporządzenia raportu końcowego i artykułu.

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi wynikającymi z Deklaracji Helsińskiej, CGP i regulaminów.

Przed rozpoczęciem badania protokół zostanie przesłany do Komisji Etyki, zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi badań interwencyjnych.

Protokół został sporządzony, a badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zharmonizowanymi trójstronnymi wytycznymi dotyczącymi GCP Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Produktów Farmaceutycznych Stosowanych u Ludzi, wydanymi przez Unię Europejską. Przed rozpoczęciem badania należy uzyskać zgodę IRB. ICF należy przedłożyć odpowiedniemu organowi lub IRB wraz z protokołem klinicznym do pisemnego zatwierdzenia.