Venetoklaxin ja desitabiinin arviointi potilailla (≥60 -

Tämä tutkimus on voittoa tuottava, tuleva, vaiheen II, monikeskus, ei-satunnaistettu, kontrolloimaton, yhden ryhmän tehtävä, avoin tutkimus, jossa arvioidaan vanhusten (≥60 -

AML:n biologinen karakterisointi suoritetaan kussakin osallistuvassa keskuksessa virtaussytometrian, sytogenetiikan ja RT-qPCR:n avulla kohdegeeneille (FLT3, NPM1A, WT1) taudin alkaessa. MRD-seuranta suoritetaan jokaisessa osallistuvassa keskuksessa virtaussytometrian, sytogenetiikan ja RT-qPCR:n (rutiiniarviointi) avulla CR/CRi/MLFS:n aikana ennen allo-SCT:tä ja seurannan aikana (vähintään 4 aikapistettä: +100 päivää, + 180 päivää, +1 vuosi ja +2 vuotta allo-SCT:stä).

NGS-geenipaneelin (Sophia Genetics) suorittama genomianalyysi, jossa selvitetään AML:n aiheuttamien geenien mutaatiostatusta, keskitetään Brescian laboratorioon tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä (diagnoosi) ja silloin, kun vastausta ei saada (PR/NR), ennen allo-SCT:tä CR/CRi/MLFS-potilailla ja uusiutumisen yhteydessä milloin tahansa.

Ensisijaiset tavoitteet Vanhusten osuuden arvioiminen (≥60 -

Toissijaiset tavoitteet

• Lääkkeiden haittavaikutusten (ADR) ilmaantuvuus ja vakavuus luokiteltuna elinjärjestelmän (SOC) ja ensisijaisen termin (PT) mukaan Ventoclax- ja Decitabine-hoidon aloittamisesta allo-SCT:hen
• VEN-DEC-yhdistelmän tehokkuus
• Arvio allo-SCT:n tuloksesta aikavälillä:1) Siirteen epäonnistumisen ilmaantuvuus päivänä +30, +100 allo-SCT2:sta) Ei-relapse-kuolleisuuden (NRM) ilmaantuvuus päivänä +100, 1 vuosi ja 2 vuotta alkaen allo-SCT3) Akuutin GVHD:n esiintyvyys ja vakavuus päivänä +100 allo-SCT:stä 2 vuotta allo-SCT:stä
• Relapsien ilmaantuvuus (RI) 1 vuoden ja 2 vuoden kuluttua allo-SCT:stä
• Taudista vapaa eloonjääminen (DFS) 1 ja 2 vuoden kohdalla allo-SCT:stä
• Overall Survival (OS) 1 ja 2 vuoden kuluttua allo-SCT:stä
• Immunofenotyyppien, sytogeneettisten, molekyylien ja NGS-genomien profiilien korrelaatio herkkyyden (CR - CRi - MLFS) tai resistenssin (PR/NR) kanssa "kemokemiattomalle" Venetoclax plus Desitabine -yhdistelmälle (VEN-DEC)
• Immunofenotyyppien, sytogeneettisten, molekyylien ja NGS-genomien profiilien korrelaatio allo-SCT:n tulokseen NRM:n, RI:n, DFS:n, OS:n todennäköisyyden suhteen.

Tällä tutkimuksella on 2 päätepistettä

Ensisijainen päätepiste Ikääntyneiden osuus (≥60 -

Toissijaiset päätepisteet

• VEN-DEC-yhdistelmän tehokkuus
• Siirteen epäonnistumisen kumulatiivinen ilmaantuvuus +30 päivän kohdalla, +100 päivän kuluttua siirrosta
• allo-SCT:n tulos NRM:n termissä päivänä +100, 1 vuosi ja 2 vuotta allo-SCT:stä
• Akuutin GvHD:n kumulatiivinen ilmaantuvuus ja vaikeusaste 100 päivää siirron jälkeen
• Kroonisen GvHD:n kumulatiivinen ilmaantuvuus ja vaikeusaste 1 ja 2 vuotta elinsiirron jälkeen
• RI 1 ja 2 vuoden kuluttua siirrosta elinsiirtopäivistä.
• Käyttöjärjestelmä 1 ja 2 vuotta elinsiirron jälkeen
• DFS 1 ja 2 vuotta elinsiirron jälkeen
• GRFS:n 1 ja 2 vuoden todennäköisyys
• Immunofenotyyppien, sytogeneettisten, molekyylien ja NGS-genomien profiilien korrelaatio herkkyyden (CR - CRi - MLFS) tai resistenssin (PR-NR) kanssa "kemokemiattomalle" Venetoclax plus Desitabine -yhdistelmälle (VEN-DEC)
• Immunofenotyyppien, sytogeneettisten, molekyylien ja NGS-genomien profiilien korrelaatio allo-SCT:n tuloksiin: NRM, RI, DFS, OS.

AML:n biologinen karakterisointi suoritetaan kussakin osallistuvassa keskuksessa virtaussytometrian, sytogenetiikan ja RT-qPCR:n avulla kohdegeeneille (FLT3, NPM1A, WT1,…) taudin alkaessa. MRD-seuranta suoritetaan jokaisessa osallistuvassa keskuksessa virtaussytometrian, sytogenetiikan ja RT-qPCR:n (rutiiniarviointi) avulla CR/CRi/MLFS:n aikana, ennen allo-SCT:tä ja seurannan aikana (vähintään 4 aikapistettä: +100 päivää, +180 päivää, +1 vuosi ja +2 vuotta allo-SCT:stä). NGS-geenipaneelin (Sophia Genetics) tekemä genominen analyysi, joka tutkii AML:n aiheuttamien geenien mutaatiostatusta, keskitetään Brescian laboratorioon ilmoittautumisen yhteydessä. tutkimuksessa (diagnoosi) ja silloin, kun ei saada vastetta (PR/NR), ennen allo-SCT:tä potilailla CR/CRi/MLFS:ssä ja uusiutumisen yhteydessä milloin tahansa.

Venetoclaxia annetaan kolmen päivän lisäyksellä alkaen 100 mg:n annoksesta ensimmäisenä päivänä, jotta lopullinen annos 400 mg saavutetaan syklin 1 päivänä 3. Venetoclaxia jatketaan annoksella 400 mg päivässä. Kasvaimen hajoamisen estohoitoa annetaan päivästä -4, sykli 1 (oraalinen virtsahappoa vähentävä aine ja hydraatio vähintään 1,5 l/vrk).

Desitabiinia annetaan annoksena 20 mg/m² laskimoon päivästä 1 päivään 5 28 päivän välein (VEN-DEC) 2 syklin ajan. Vaste arvioidaan 2. syklin VEN-DEC jälkeen ELN-kriteerien mukaisesti. CR/CRi/MLFS:n tapauksessa potilaille tehdään allo-SCT 2 kuukauden sisällä. Enintään kaksi ylimääräistä VEN-DEC-jaksoa sallitaan allo-SCT:tä odotellessa. NR:n tai PR:n tapauksessa 2. VEN-DEC-syklin jälkeen annetaan kaksi VEN-DEC-lisäsykliä ja CR/CRi/MLFS:n saavuttaville potilaille suoritetaan allo-SCT mahdollisimman pian (2 kuukauden sisällä). Potilaita, joilla on NR tai PR, hoidetaan yhden keskuksen politiikan mukaisesti, mukaan lukien myös allo-SCT.

Potilaat, jotka ovat saavuttaneet morfologisen leukemiasta vapaan tilan (MLFS), katsotaan reagoiviksi potilaiksi, koska BM-blastisolujen prosenttiosuus on < 5 %. Näille potilaille voidaan tehdä allo-SCT 2–4 VEN-DEC-syklin jälkeen. Granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF) sallitaan VEN-DEC:n aikana kuumeisen neutropenian tapauksessa. Aina kun kliinisesti aiheellista, G-CSF:n käytöstä on ilmoitettava CRF:ssä.

Analyysipopulaatio Tässä kokeessa analysoitava populaatio on Intent to Treat (ITT) -populaatio. Kaikki potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden terapeuttisen annoksen tutkimuslääkettä, otetaan mukaan ITT-analyysiin.

Näytteen koon laskenta Tutkimus on suunniteltu Simonin optimaalisen kaksivaiheisen faasin II kliiniseksi tutkimukseksi, joka sisältää suunnitellun hyödyttömyystarkastuksen: ensimmäisten 30 potilaan rekisteröinnin jälkeen tutkija keskeyttää tehottomuuden tarkastuksen, jolloin kohde-4 potilasta ei ole vielä hyväksytty allo-SCT:hen. Nykyisen kirjallisuuden perusteella alle 10 % iäkkäistä (>60

Tutkimus katsotaan päättyneeksi, kun 100. potilas otetaan mukaan. Kokonaisrekisteröinti (100 potilasta) on suunniteltu valmistuvan 18 kuukaudessa ensimmäisestä ilmoittautuneesta potilaasta alkaen.

Protokollan mukainen seuranta on 2 vuotta jokaiselle potilaalle ilmoittautumispäivästä lukien. Elinsiirtopotilailla siirtoa edeltävää ajanjaksoa seuraa 2 vuoden seuranta siirrosta

Tutkimus suoritetaan 4 vuoden kuluttua ensimmäisestä potilaaseen ilmoittautumisesta seuraavina aikoina:

18 kuukautta ilmoittautumiseen (ensimmäisestä potilaasta lähtien) ja tietokannan täydentämiseen ja puhdistukseen 24 kuukauden seuranta. Elinsiirtopotilailla siirtoa edeltävää ajanjaksoa seuraa 2 vuoden siirrosta seuraava seuranta 6 kuukautta tilastollista analyysiä, loppuraportin ja paperin laatimista varten.

Tutkimus toteutetaan Helsingin julistuksesta, CGP:stä ja määräyksistä johdettujen eettisten periaatteiden mukaisesti.

Ennen tutkimuksen aloittamista protokolla lähetetään eettiselle toimikunnalle voimassa olevan interventiotutkimuksia koskevan lainsäädännön mukaisesti.

Protokolla on kirjoitettu ja tutkimus toteutetaan Euroopan unionin julkaiseman Kansainvälisen ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden teknisten vaatimusten harmonisointineuvoston harmonisoidun kolmikantaohjeiston mukaisesti. IRB-hyväksyntä on hankittava ennen kokeen aloittamista. ICF on toimitettava asianmukaiselle viranomaiselle tai IRB:lle yhdessä kliinisen protokollan kanssa kirjallista hyväksyntää varten.