Beurteilung von Venetoclax und Decitabin bei Patienten (≥60 -

Diese Studie ist eine nicht gewinnorientierte, prospektive, multizentrische, nicht randomisierte, unkontrollierte, offene Studie der Phase II zur Bewertung des Anteils älterer Menschen (≥60 –

Die biologische Charakterisierung von AML wird an jedem teilnehmenden Zentrum durch Durchflusszytometrie, Zytogenetik und RT-qPCR an Zielgenen (FLT3, NPM1A, WT1) bei Ausbruch der Krankheit durchgeführt. Die MRD-Überwachung wird an jedem teilnehmenden Zentrum durch Durchflusszytometrie, Zytogenetik und RT-qPCR (Routinebewertung) zum Zeitpunkt der CR/CRi/MLFS vor der allo-SCT und während der Nachsorge durchgeführt (mindestens 4 Zeitpunkte: +100 Tage, + 180 Tage, +1 Jahr und +2 Jahre ab allo-SCT).

Die Genomanalyse durch das NGS-Genpanel (Sophia Genetics), die den Mutationsstatus der an der AML beteiligten Gene untersucht, wird im Brescia-Labor bei der Aufnahme in die Studie (Diagnose) und zum Zeitpunkt des Nichtansprechens (PR/NR) zentralisiert. vor allo-SCT bei Patienten mit CR/CRi/MLFS und im Falle eines Rezidivs jederzeit.

Hauptziele Bewertung des Anteils älterer Menschen (≥60 -

Sekundäre Ziele

• Häufigkeit und Schweregrad von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), klassifiziert nach Systemorganklasse (SOC) und bevorzugtem Begriff (PT) vom Beginn der Behandlung mit Ventoclax und Decitabine bis zur allo-SCT
• Wirksamkeit der VEN-DEC-Kombination
• Bewertung des Ergebnisses der allo-SCT in Bezug auf: 1) Inzidenz von Transplantatversagen am Tag +30, +100 von allo-SCT2) Inzidenz von Non-Relapse Mortality (NRM) am Tag +100, 1 Jahr und 2 Jahre danach allo-SCT3) Inzidenz und Schweregrad akuter GVHD am Tag +100 von allo-SCT4) Inzidenz und Schweregrad von chronischer GVHD nach 1 Jahr und 2 Jahren von allo-SCT5) Wahrscheinlichkeit von GRFS (GVHD-freies, rezidivfreies Überleben) am 1. und 2 Jahre ab allo-SCT
• Rückfallinzidenz (RI) nach 1 Jahr und 2 Jahren nach allo-SCT
• Krankheitsfreies Überleben (DFS) nach 1 und 2 Jahren nach allo-SCT
• Gesamtüberleben (OS) nach 1 und 2 Jahren nach allo-SCT
• Korrelation von Immunphänohype, zytogenetischen, molekularen und NGS-genomischen Profilen mit Sensitivität (CR - CRi - MLFS) oder Resistenz (PR/NR) gegenüber der "chemofreien" Kombination Venetoclax plus Decitabine (VEN-DEC)
• Korrelation von Immunphänohype, zytogenetischen, molekularen und NGS-genomischen Profilen mit dem Ergebnis der allo-SCT in Bezug auf NRM, Wahrscheinlichkeit von RI, DFS, OS.

Diese Studie hat 2 Endpunkte

Primärer Endpunkt Anteil älterer Menschen (≥60 -

Sekundäre Endpunkte

• Wirksamkeit der VEN-DEC-Kombination
• Kumulative Inzidenz von Transplantatversagen nach +30 Tagen, +100 Tagen nach der Transplantation
• Ergebnis der allo-SCT in Bezug auf NRM am Tag +100, 1 Jahr und 2 Jahre nach allo-SCT
• Kumulative Inzidenz und Schweregrad der akuten GvHD 100 Tage nach der Transplantation
• Kumulative Inzidenz und Schweregrad der chronischen GvHD 1 und 2 Jahre nach der Transplantation
• RI 1 und 2 Jahre nach der Transplantation ab den Tagen der Transplantation.
• OS 1 und 2 Jahre nach der Transplantation
• DFS 1 und 2 Jahre nach der Transplantation
• 1- und 2-Jahres-Wahrscheinlichkeit von GRFS
• Korrelation von Immunphänohype, zytogenetischen, molekularen und NGS-genomischen Profilen mit Sensitivität (CR - CRi - MLFS) oder Resistenz (PR-NR) gegenüber der "chemofreien" Kombination Venetoclax plus Decitabine (VEN-DEC)
• Korrelation von Immunphänohype, zytogenetischen, molekularen und NGS-genomischen Profilen mit den Ergebnissen der allo-SCT: NRM, RI, DFS, OS.

Die biologische Charakterisierung von AML wird an jedem teilnehmenden Zentrum durch Durchflusszytometrie, Zytogenetik und RT-qPCR an Zielgenen (FLT3, NPM1A, WT1, …) bei Krankheitsbeginn durchgeführt. Die MRD-Überwachung wird an jedem teilnehmenden Zentrum durch Durchflusszytometrie, Zytogenetik und RT-qPCR (Routinebewertung) zum Zeitpunkt der CR/CRi/MLFS, vor allo-SCT und während der Nachsorge durchgeführt (mindestens 4 Zeitpunkte: +100 Tage, +180 Tage, +1 Jahr und +2 Jahre ab allo-SCT). Die Genomanalyse durch das NGS-Genpanel (Sophia Genetics) zur Untersuchung des Mutationsstatus der an der AML beteiligten Gene wird bei der Aufnahme in das Brescia Laboratory zentralisiert Studie (Diagnose) und zum Zeitpunkt des Nichtansprechens (PR/NR), vor allo-SCT bei Patienten mit CR/CRi/MLFS und im Falle eines Rückfalls, jederzeit.

Venetoclax wird mit einer 3-tägigen Steigerung verabreicht, beginnend mit einer Dosis von 100 mg an Tag 1 bis zum Erreichen der Enddosis von 400 mg an Tag 3 von Zyklus 1. Venetoclax wird mit 400 mg täglich fortgesetzt. Eine Tumorlyseprophylaxe erfolgt ab Tag -4, Zyklus 1 (orale Harnsäuresenker und Flüssigkeitszufuhr mit mindestens 1,5 L/Tag).

Decitabin wird in einer Dosis von 20 mg/m² intravenös von Tag 1 bis Tag 5 alle 28 Tage (VEN-DEC) für 2 Zyklen verabreicht. Die Antwort wird nach dem 2. Zyklus VEN-DEC gemäß den ELN-Kriterien bewertet. Im Fall von CR/CRi/MLFS werden die Patienten innerhalb von 2 Monaten einer allo-SCT unterzogen. Während des Wartens auf allo-SCT sind maximal zwei zusätzliche VEN-DEC-Zyklen erlaubt. Im Falle von NR oder PR nach dem 2. VEN-DEC-Zyklus werden zwei zusätzliche VEN-DEC-Zyklen verabreicht, und Patienten, die CR/CRi/MLFS erreichen, werden so bald wie möglich (innerhalb von 2 Monaten) einer allo-SCT unterzogen. Patienten mit NR oder PR werden gemäß den Richtlinien eines einzelnen Zentrums behandelt, einschließlich allo-SCT.

Patienten, die einen morphologischen Leukämie-freien Zustand (MLFS) erreichen, gelten als ansprechende Patienten, da der Prozentsatz an BM-Blastzellen < 5 % beträgt. Diese Patienten können sich nach 2 - 4 Zyklen VEN-DEC einer allo-SCT unterziehen. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) ist während VEN-DEC im Falle einer febrilen Neutropenie erlaubt. Wann immer klinisch indiziert, muss die Verwendung von G-CSF im CRF mitgeteilt werden.

Population für die Analyse Die Population für die Analyse in dieser Studie ist die Intent-to-Treat (ITT)-Population. Alle Patienten, die mindestens eine therapeutische Dosis der Studienmedikation erhalten haben, werden in die ITT-Analyse aufgenommen.

Berechnung der Stichprobengröße Die Studie ist als optimale zweistufige klinische Simon-Studie der Phase II konzipiert, einschließlich einer geplanten Futility-Überprüfung: Nach der Aufnahme der ersten 30 Patienten wird der Prüfarzt für die Futility-Überprüfung pausieren. Zu diesem Zeitpunkt werden 4 Patienten angestrebt noch nicht zur allo-SCT zugelassen werden. Basierend auf der aktuellen Literatur, weniger als 10 % der älteren (>60

Die Studie gilt als abgeschlossen, wenn der 100. Patient aufgenommen wird. Es ist geplant, die gesamte Rekrutierung (100 Patienten) in 18 Monaten abzuschließen, beginnend mit dem ersten rekrutierten Patienten.

Das Follow-up gemäß dem Protokoll beträgt 2 Jahre für jeden Patienten ab dem Tag der Einschreibung. Bei den transplantierten Patienten folgt auf die Zeit vor der Transplantation eine Nachsorge von 2 Jahren nach der Transplantation

Die Studie wird in 4 Jahren ab dem ersten aufgenommenen Patienten zu folgenden Zeiten durchgeführt:

18 Monate für die Registrierung (ab dem ersten Patienten) und für die Vervollständigung und Bereinigung der Datenbank. 24 Monate Nachsorge. Bei den transplantierten Patienten folgen auf die Zeit vor der Transplantation 2 Jahre nach der Transplantation eine 6-monatige Nachsorge zur statistischen Analyse, Erstellung des Abschlussberichts und Papiers.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die sich aus der Deklaration von Helsinki, dem CGP und den Vorschriften ergeben.

Vor Beginn der Studie wird das Protokoll gemäß der geltenden Gesetzgebung zu interventionellen Studien an die Ethikkommission gesendet.

Das Protokoll wurde verfasst und die Studie wird gemäß der von der Europäischen Union herausgegebenen harmonisierten dreigliedrigen Leitlinie für GCP des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use durchgeführt. Die Genehmigung des IRB muss vor Beginn der Studie eingeholt werden. ICF muss der zuständigen Behörde oder dem IRB zusammen mit dem klinischen Protokoll zur schriftlichen Genehmigung vorgelegt werden.