Оценка венетоклакса и децитабина у пациентов (≥60 -

Это исследование представляет собой бесприбыльное, проспективное, многоцентровое, нерандомизированное, неконтролируемое, одногрупповое, фаза II, открытое исследование для оценки доли пожилых людей (≥60 -

Биологическая характеристика ОМЛ будет проводиться в каждом участвующем центре с помощью проточной цитометрии, цитогенетики и RT-qPCR на генах-мишенях (FLT3, NPM1A, WT1) в начале заболевания. Мониторинг МОБ будет проводиться в каждом участвующем центре с помощью проточной цитометрии, цитогенетики и RT-qPCR (рутинная оценка) во время CR/CRi/MLFS перед алло-СКТ и во время последующего наблюдения (не менее 4 временных точек: +100 дней, + 180 дней, +1 год и +2 года от алло-СКТ).

Геномный анализ с помощью генной панели NGS (Sophia Genetics), исследующий мутационный статус генов, вовлеченных в ОМЛ, будет централизован в лаборатории Брешии при включении в исследование (диагноз) и в момент отсутствия ответа (PR/NR), перед алло-СКТ у пациентов в CR/CRi/MLFS и в случае рецидива в любое время.

Основные задачи Оценить долю пожилых людей (≥60–60 лет).

Второстепенные цели

• Частота и тяжесть нежелательных лекарственных реакций (НЛР), классифицированных по системно-органному классу (SOC) и предпочтительному термину (PT) от начала лечения Вентоклаксом и Децитабином до алло-ТСК
• Эффективность комбинации ВЕН-ДЭК
• Оценка исходов алло-ТСК по следующим параметрам: 1) Частота отторжения трансплантата на +30 день, +100 после алло-ТСК2) Частота нерецидивной смертности (NRM) на +100 день, 1 год и 2 года от алло-SCT3) Частота и тяжесть острой РТПХ на +100 день после алло-SCT4) Частота и тяжесть хронической РТПХ через 1 год и 2 года после алло-SCT5) Вероятность GRFS (без РТПХ, выживаемость без рецидивов) в 1 и 2 года после алло-СКТ
• Частота рецидивов (RI) через 1 год и 2 года после алло-СКТ
• Безрецидивная выживаемость (DFS) через 1 и 2 года после алло-СКТ
• Общая выживаемость (ОВ) через 1 и 2 года после алло-ТСК
• Корреляция иммунофенотипического, цитогенетического, молекулярного и NGS-геномного профилей с чувствительностью (CR - CRi - MLFS) или резистентностью (PR/NR) к «безхимической» комбинации венетоклакс + децитабин (VEN-DEC)
• Корреляция иммунофенотипического, цитогенетического, молекулярного и NGS-геномного профилей с исходом алло-СКТ по ​​показателям NRM, вероятности RI, DFS, OS.

Это исследование имеет 2 конечные точки

Первичная конечная точка Доля пожилых людей (≥60 -

Дополнительные конечные точки

• Эффективность комбинации ВЕН-ДЭК
• Кумулятивная частота отторжения трансплантата через +30 дней, +100 дней после трансплантации
• Результат алло-СКТ в срок NRM на +100 день, 1 год и 2 года после алло-СКТ
• Кумулятивная частота и тяжесть острой РТПХ через 100 дней после трансплантации
• Кумулятивная заболеваемость и тяжесть хронической РТПХ через 1 и 2 года после трансплантации
• РИ через 1 и 2 года после трансплантации со дня трансплантации.
• ОС через 1 и 2 года после трансплантации
• DFS через 1 и 2 года после трансплантации
• Вероятность GRFS через 1 и 2 года
• Корреляция иммунофенотипического, цитогенетического, молекулярного и NGS-геномного профилей с чувствительностью (CR - CRi - MLFS) или резистентностью (PR-NR) к «безхимической» комбинации венетоклакс плюс децитабин (VEN-DEC)
• Корреляция иммунофенотипического, цитогенетического, молекулярного и NGS-геномного профилей с исходами алло-СКТ: NRM, RI, DFS, OS.

Биологическая характеристика ОМЛ будет проводиться в каждом участвующем центре с помощью проточной цитометрии, цитогенетики и RT-qPCR на генах-мишенях (FLT3, NPM1A, WT1,…) в начале заболевания. Мониторинг МОБ будет проводиться в каждом участвующем центре с помощью проточной цитометрии, цитогенетики и RT-qPCR (рутинная оценка) во время CR/CRi/MLFS, до алло-SCT и во время наблюдения (по крайней мере, 4 временных точки: +100 дней, +180 дней, +1 год и +2 года после алло-СКТ). Геномный анализ с помощью генной панели NGS (Sophia Genetics), исследующий мутационный статус генов, вовлеченных в ОМЛ, будет централизован в лаборатории Брешии при зачислении в исследовании (диагноз) и в момент отсутствия ответа (PR/NR), перед алло-СКТ у пациентов в CR/CRi/MLFS и в случае рецидива в любое время.

Венетоклакс будет назначаться с 3-дневным нарастанием дозы, начиная с дозы 100 мг в 1-й день и до достижения конечной дозы 400 мг на 3-й день цикла 1. Венетоклакс будет продолжаться в дозе 400 мг в день. Профилактика лизиса опухоли будет проводиться с -4 дня, цикл 1 (пероральный препарат, снижающий уровень мочевой кислоты, и гидратация не менее 1,5 л/день).

Децитабин будет вводиться в дозе 20 мг/м2 внутривенно с 1-го по 5-й день каждые 28 дней (VEN-DEC) в течение 2 циклов. Ответ будет оцениваться после 2-го цикла VEN-DEC в соответствии с критериями ELN. В случае CR/CRi/MLFS пациентам будет проведена алло-СКТ в течение 2 месяцев. Допускается максимум два дополнительных цикла VEN-DEC во время ожидания алло-SCT. В случае NR или PR после 2-го цикла VEN-DEC будут назначены два дополнительных цикла VEN-DEC, и пациентам, достигшим CR/CRi/MLFS, как можно скорее (в течение 2 месяцев) будет проведена алло-СКТ. Пациентов с NR или PR будут лечить в соответствии с политикой единого центра, включая также алло-СКТ.

Пациенты, достигшие состояния без морфологического лейкоза (MLFS), будут считаться чувствительными пациентами, поскольку процент бластных клеток BM составляет < 5%. Этим пациентам можно провести алло-СКТ после 2-4 циклов ВЭН-ДЭК. В случае фебрильной нейтропении во время ВЭН-ДЭК будет разрешено введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Всякий раз, когда имеются клинические показания, использование Г-КСФ должно быть уведомлено в ИРК.

Популяция для анализа Популяция для анализа в этом испытании будет популяцией, назначенной для лечения (ITT). Все пациенты, получившие хотя бы одну терапевтическую дозу исследуемых препаратов, будут включены в анализ ITT.

Расчет размера выборки Исследование разработано как оптимальное для Саймона двухэтапное клиническое испытание фазы II, включая запланированную проверку на бесполезность: после набора первых 30 пациентов исследователь делает паузу для проверки на бесполезность. еще не допущены к алло-СКТ. По данным современной литературы, менее 10% пожилых людей (> 60 лет)

Исследование считается завершенным, когда в него будет включен 100-й пациент. Полный набор (100 пациентов) планируется завершить за 18 месяцев, начиная с первого зарегистрированного пациента.

Срок наблюдения согласно протоколу составляет 2 года за каждого пациента со дня включения. У перенесших трансплантацию пациентов период до трансплантации будет сопровождаться наблюдением в течение 2 лет после трансплантации.

Исследование будет проведено через 4 года после включения первого пациента в следующие сроки:

18 месяцев для регистрации (от первого пациента) и для заполнения и очистки базы данных 24 месяца наблюдения. У пациентов с трансплантацией за периодом до трансплантации будет следовать 2 года после трансплантации в течение 6 месяцев для статистического анализа, составления окончательного отчета и документа.

Исследование будет проводиться в соответствии с этическими принципами, вытекающими из Хельсинкской декларации, CGP и правил.

Перед началом исследования протокол будет отправлен в Комитет по этике в соответствии с действующим законодательством об интервенционных исследованиях.

Протокол составлен, и исследование будет проводиться в соответствии с Гармонизированным трехсторонним руководством по GCP Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам для человека, изданным Европейским Союзом. Разрешение IRB должно быть получено до начала испытания. МКФ должен быть представлен в соответствующий орган или IRB вместе с клиническим протоколом для письменного одобрения.