Une étude du DSP-5336 dans la LAM/LLA récidivante/réfractaire avec ou sans réarrangement MLL ou mutation NPM1

Critère d'intégration

1. Les patients de la phase 1 d'escalade de dose doivent avoir un diagnostic de LMA récidivante ou réfractaire, de LAL ou de leucémie aiguë de lignée ambiguë, tel que déterminé par l'examen pathologique de l'établissement de traitement, et qui ont échoué aux traitements standard disponibles connus pour être actifs pour leur LMA , ALL ou leucémie aiguë de lignée ambiguë. L'inscription à la phase 1 de l'étude peut être limitée aux patients présentant certaines anomalies génétiques.

   Les patients de la phase 2 d'expansion de la dose doivent avoir un diagnostic confirmé de LAM récidivante ou réfractaire, tel que déterminé par l'examen pathologique de l'établissement traitant, et qui ont échoué aux traitements standard disponibles connus pour être actifs pour leur LAM. Ils doivent également avoir une fusion documentée de KMT2A (MLL) ou une mutation NPM1, ce qui inclut ceux avec des altérations génomiques FLT3 coexistantes et/ou des mutations IDH1/2.

2. Avoir > 18 ans ou 20 ans si la réglementation locale l'exige
3. ECOG < 2
4. GB inférieur à 30 000/μL (hydroxyurée autorisée avant le début du traitement à l'étude)
5. Niveau de clairance de la créatinine (CLcr) ≥ 50 ml/min, évalué par la formule de Cockcroft-Gault
6. Bilirubine totale ≤ 1,5 la limite supérieure de la normale (LSN) (ou ≤ 2,0 LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu)
7. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 fois la LSN
8. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 fois la LSN
9. Toute toxicité liée au traitement antérieur s'est résolue à ≤Grade 1 avant l'inscription, à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie ≤Grade 2.
10. Être disposé à assister à des visites d'étude comme l'exige le protocole
11. Avoir une espérance de vie estimée ≥ 3 mois, basée sur l'évaluation de l'investigateur
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes qui (1) ont eu leurs premières règles et n'ont pas subi de procédures de stérilisation (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale), ou qui (2) n'ont pas connu de ménopause (définie comme une aménorrhée continue pendant plus de 12 mois qui n'est pas déterminé comme étant d'origine médicamenteuse ou qui suivent un traitement hormonal substitutif avec une hormone folliculo-stimulante sérique > 35 mUI/ml).
13. Doit accepter d'utiliser une combinaison de 2 ou plusieurs méthodes de contraception différentes (contraceptifs oraux/contraceptifs hormonaux implantables* et méthode de barrière*) ou d'utiliser des mesures de prévention de la grossesse (c'est-à-dire un accord pour s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels) pendant l'étude et pendant 6 mois (pour les femmes et les hommes) après la dernière dose du médicament à l'étude, si patient masculin ou féminin en âge de procréer
14. Avoir du matériel AML/ALL adapté à l'analyse génomique des altérations génétiques AML ou ALL

Critère d'exclusion:

1. A une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
2. Diagnostic histologique de la leucémie aiguë promyélocytaire
3. A reçu des inhibiteurs systémiques de la calcineurine dans les 4 semaines précédant la première dose de DSP 5336
4. A eu des ECG anormaux cliniquement significatifs, tels qu'un allongement de l'intervalle QT (QTc > 450 msec pour les hommes et >470 msec pour les femmes, avec QTc corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF])
5. A une infection active, non contrôlée, bactérienne, virale ou fongique nécessitant un traitement systémique
6. Reçoit simultanément des substrats sensibles avec une fenêtre de sécurité étroite ou de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5, notamment : le kétoconazole et l'itraconazole. Les autres antifongiques utilisés comme traitement standard pour prévenir ou traiter les infections sont autorisés. Si un patient prend l'un des antifongiques de classe azolés exclus, il peut être retiré ou passer à un azole autorisé 7 jours ou plus avant la première dose, puis le patient pourrait être autorisé à participer à l'étude (bras B) avec l'approbation de le moniteur médical.
7. A reçu une immunothérapie, y compris des vaccins contre les tumeurs et des inhibiteurs de point de contrôle, dans les 42 jours précédant la première dose de DSP-5336
8. A suivi un autre traitement expérimental au cours des 4 semaines précédant la première dose de DSP-5336
9. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose de DSP-5336
10. A une leucémie active du système nerveux central
11. Inhibiteurs de la ménine-MLL précédemment reçus
12. Présente des complications immédiatement mortelles ou graves de la leucémie
13. - A subi une HSCT ou une thérapie par cellule réceptrice d'antigène chimérique (CAR-T) ou une autre thérapie par cellules T modifiées dans les 60 jours précédant la première dose de DSP-5336
14. A reçu une perfusion de lymphocytes de donneur dans les 28 jours précédant la première dose de DSP-5336, ou a reçu un traitement immunosuppresseur après la GCSH au moment du dépistage, ou avec une GVHD cliniquement active ou une GVHD nécessitant une intervention médicale active autre que l'utilisation de stéroïdes topiques pour GVHD cutanée en cours
15. A reçu des agents antinéoplasiques (à l'exception des traitements hormonaux en tant qu'entretien adjuvant pour les cancers du sein ou de la prostate si un patient en prend avant de commencer le traitement de l'étude, et de l'hydroxyurée administrée pour contrôler les cellules blastiques) dans les 14 jours précédant la première dose de DSP-5336
16. Anthracycline reçue lorsque les doses cumulées dépassaient la limite supérieure indiquée sur l'étiquette approuvée dans chaque pays ou à la discrétion de l'investigateur (s'il n'y a pas de restriction sur l'étiquette, l'investigateur doit indiquer la dose cumulée reçue pour chaque patient et signer pour indiquer que, selon son avis médical, la dose antérieure indiquée de l'agent n'expose pas le patient à un risque excessif de cardiotoxicité liée aux anthracyclines
17. De l'avis de l'investigateur traitant, avoir des conditions concomitantes qui pourraient poser un risque médical indu ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ; ces affections comprennent, mais sans s'y limiter : les plaies cliniquement significatives qui ne cicatrisent pas ou ne cicatrisent pas ; insuffisance cardiaque congestive concomitante ; angine de poitrine instable concomitante ; arythmie cardiaque concomitante nécessitant un traitement (à l'exclusion de la fibrillation auriculaire asymptomatique) ; infarctus du myocarde récent (au cours des 6 mois précédents) ; syndrome coronarien aigu au cours des 6 mois précédents ; maladie pulmonaire importante (essoufflement au repos ou lors d'efforts légers), p.

18. Avoir une infection aiguë ou chronique active, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) telle que déterminée par les anticorps anti-VIH ; et le virus de l'hépatite B (HBV) ou le virus de l'hépatite C (HCV) tel que déterminé par l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou les anticorps anti-HCV, respectivement.

    Pour les sites au Japon uniquement : un test d'anticorps de l'hépatite B (HBc) ou de l'hépatite B de surface (HBs) doit être effectué si l'HBsAg est négatif. Si le test d'anticorps HBc ou d'anticorps HBs est positif, un test de quantification de l'ADN du VHB doit être effectué pour confirmer que l'ADN du VHB est négatif.

19. Avoir une maladie du foie avancée ou une cirrhose (Classe B de Child-Pugh ou plus)
20. Avoir une ou plusieurs maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement immunosuppresseur autre que les corticoïdes à faible dose (équivalent à la prednisone 10 mg par jour) ou l'azathioprine. Les patients sous médicaments immunomodulateurs stables peuvent être pris en compte par l'investigateur
21. Avoir des tumeurs malignes actives (non contrôlées, métastatiques) d'un autre type
22. Avoir une dysphagie sévère, un syndrome de l'intestin court, une gastroparésie ou d'autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale, y compris l'incapacité d'avaler des médicaments par voie orale
23. Avoir un obstacle cognitif, psychologique ou psychosocial qui nuirait à la capacité du patient de recevoir une thérapie conformément au protocole, ou affecterait négativement la capacité du patient à se conformer au processus de consentement éclairé, au protocole ou aux visites et procédures requises par le protocole
24. Sont enceintes ou allaitent ou envisagent de devenir enceintes . L'allaitement ne doit pas être repris pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
25. Avoir des antécédents ou des complications de maladie pulmonaire interstitielle (pour les sites au Japon uniquement)
26. Avoir une histoire de Torsades de Pointes