Um estudo de DSP-5336 em AML/ALL recidivante/refratária com ou sem rearranjo MLL ou mutação NPM1

Critério de inclusão

1. Os pacientes na fase de escalonamento de dose da Fase 1 devem ter um diagnóstico de LMA recidivante ou refratária, LLA ou leucemia aguda de linhagem ambígua, conforme determinado pela revisão de patologia na instituição de tratamento, e que falharam nas terapias padrão disponíveis conhecidas por serem ativas para sua LMA , ALL ou leucemia aguda de linhagem ambígua. A inscrição na parte da fase 1 do estudo pode ser limitada a pacientes com certas anormalidades genéticas.

   Os pacientes na fase de expansão da dose da Fase 2 devem ter um diagnóstico confirmado de AML recidivante ou refratária, conforme determinado pela revisão de patologia na instituição de tratamento, e que falharam nas terapias padrão disponíveis conhecidas por serem ativas para sua AML. Eles também devem ter uma fusão documentada de KMT2A (MLL) ou mutação NPM1, que inclui aqueles com alterações genômicas FLT3 coexistentes e/ou mutações IDH1/2.

2. Ter mais de 18 anos de idade ou 20 anos, se exigido pela regulamentação local
3. ECOG < 2
4. WBC abaixo de 30.000/μL (hidroxiureia permitida antes do início do tratamento do estudo)
5. Depuração do nível de creatinina (CLcr) ≥ 50 ml/min, avaliada pela fórmula de Cockcroft-Gault
6. Bilirrubina total ≤1,5 ​​o limite superior do normal (LSN) (ou ≤2,0 LSN para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida)
7. Aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 vezes LSN
8. Alanina aminotransferase (ALT) ≤3,0 vezes LSN
9. Quaisquer toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento resolvidas para ≤Grau 1 antes da inscrição, com exceção de alopecia ou neuropatia ≤Grau 2.
10. Estar disposto a participar de visitas de estudo conforme exigido pelo protocolo
11. Ter uma expectativa de vida estimada ≥3 meses, com base na avaliação do investigador
12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres que (1) tiveram menarca e não foram submetidas a procedimentos de esterilização (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou (2) não tiveram menopausa (definida como tendo amenorreia continuamente por mais de 12 meses que não seja determinado como induzido por drogas ou que esteja em terapia de reposição hormonal com hormônio folículo-estimulante sérico > 35 mlU/ml).
13. Deve concordar em usar uma combinação de 2 ou mais métodos contraceptivos diferentes (contraceptivos orais/contraceptivos hormonais implantáveis* e método de barreira*) ou usar medidas de prevenção da gravidez (ou seja, concordar em abster-se completamente de relações sexuais heterossexuais) durante o estudo e por 6 meses (tanto para mulheres quanto para homens) após a última dose do medicamento do estudo, se paciente do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar
14. Ter material AML/ALL adequado para análise genômica de AML ou TODAS as alterações genéticas

Critério de exclusão:

1. Tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF)
2. Diagnóstico histológico de leucemia promielocítica aguda
3. Recebeu inibidores sistêmicos de calcineurina dentro de 4 semanas antes da primeira dose de DSP 5336
4. Teve ECGs anormais clinicamente significativos, como prolongamento do intervalo QT (QTc >450 ms para homens e >470 ms para mulheres, com QTc corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia [QTcF])
5. Tem uma infecção ativa, não controlada, bacteriana, viral ou fúngica que requer terapia sistêmica
6. Recebe substratos sensíveis concomitantes com uma janela de segurança estreita ou fortes inibidores ou indutores de CYP3A4/5, incluindo especificamente: cetoconazol e itraconazol. Outros antifúngicos usados ​​como tratamento padrão para prevenir ou tratar infecções são permitidos. Se um paciente estiver tomando um dos antifúngicos excluídos da classe azólica, ele/ela pode ser retirado ou trocado para um azólico permitido 7 ou mais dias antes da primeira dose, então o paciente pode ser autorizado a participar do estudo (Grupo B) com a aprovação de o monitor médico.
7. Imunoterapia recebida, incluindo vacinas contra tumores e inibidores de checkpoint, dentro de 42 dias antes da primeira dose de DSP-5336
8. Esteve em outro tratamento experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose de DSP-5336
9. Teve cirurgia de grande porte 28 dias antes da primeira dose de DSP-5336
10. Tem leucemia ativa do sistema nervoso central
11. Inibidores de menina-MLL recebidos anteriormente
12. Tem risco de vida imediato ou complicações graves de leucemia
13. Foi submetido a HSCT ou terapia com células receptoras de antígeno quimérico (CAR-T) ou outra terapia modificada com células T dentro de 60 dias antes da primeira dose de DSP-5336
14. Recebeu uma infusão de linfócitos do doador dentro de 28 dias antes da primeira dose de DSP-5336, ou recebeu terapia imunossupressora pós-HSCT no momento da triagem, ou com DECH clinicamente ativa ou DECH que requer intervenção médica ativa além do uso de esteroides tópicos para DECH cutânea em curso
15. Recebeu agentes antineoplásicos (exceto terapias hormonais como manutenção adjuvante para câncer de mama ou próstata se um paciente estiver tomando antes de iniciar o tratamento do estudo e hidroxiureia administrada para controlar células blásticas) dentro de 14 dias antes da primeira dose de DSP-5336
16. Recebeu antraciclina quando as doses cumulativas excederam o limite máximo de acordo com o rótulo aprovado em cada país ou a critério do investigador (se não houver restrição de rótulo, o investigador deve declarar a dose cumulativa recebida para cada paciente e assinar para indicar que, em sua opinião médica, a dose prévia declarada do agente não coloca o paciente em risco indevido de cardiotoxicidade relacionada à antraciclina
17. Na opinião do investigador do tratamento, tem quaisquer condições concomitantes que possam representar um risco médico indevido ou interferir na interpretação dos resultados do estudo; essas condições incluem, mas não estão limitadas a: feridas clinicamente significativas que não cicatrizam ou cicatrizam; insuficiência cardíaca congestiva concomitante; angina instável concomitante; arritmia cardíaca concomitante que requer tratamento (excluindo fibrilação atrial assintomática); infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses); síndrome coronariana aguda nos últimos 6 meses; doença pulmonar significativa (falta de ar em repouso ou em esforço leve), por exemplo, devido a doença pulmonar obstrutiva grave concomitante, hipertensão concomitante não controlada com medicação concomitante ou diabetes mellitus com mais de 2 episódios de cetoacidose nos últimos 6 meses

18. Ter uma infecção aguda ou crônica ativa, incluindo o vírus da imunodeficiência humana (HIV), conforme determinado por anticorpos anti-HIV; e vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) conforme determinado pelo antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos anti-HCV, respectivamente.

    Apenas para locais no Japão: O teste de anticorpo central da hepatite B (HBc) ou anticorpo de superfície (HBs) da hepatite B deve ser realizado se o HBsAg for negativo. Se o teste de anticorpo HBc ou anticorpo HBs for positivo, o teste de quantificação de HBV DNA deve ser realizado para confirmar que o HBV DNA é negativo.

19. Tem doença hepática avançada ou cirrose (Classe B de Child-Pugh ou superior)
20. Tem uma ou mais doenças autoimunes ativas que requerem terapia imunossupressora diferente de corticosteroides em baixa dose (equivalente a prednisona 10mg ao dia) ou azatioprina. Pacientes em medicamentos imunomoduladores estáveis ​​podem ser considerados pelo investigador
21. Tem neoplasias ativas (descontroladas, metastáticas) de outro tipo
22. Têm disfagia grave, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral, incluindo a incapacidade de engolir medicamentos orais
23. Ter impedimento cognitivo, psicológico ou psicossocial que prejudique a capacidade do paciente de receber terapia de acordo com o protocolo ou afete adversamente a capacidade do paciente de cumprir o processo de consentimento informado, protocolo ou visitas e procedimentos exigidos pelo protocolo
24. Estão grávidas ou amamentando ou planejando engravidar Nota: As pacientes que estão amamentando podem ser inscritas se interromperem a amamentação antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo e não alimentarem o bebê com leite materno extraído após receber a primeira dose de qualquer medicamento do estudo . A amamentação não deve ser retomada por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
25. Tem qualquer história ou complicação de doença pulmonar intersticial (somente para locais no Japão)
26. Tenha uma história de Torsades de Pointes