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Innocuité et efficacité de l'AMT-130 chez les adultes européens atteints de la maladie de Huntington à manifestation précoce

2 mai 2024 mis à jour par: UniQure Biopharma B.V.

Une étude de phase Ib/II pour explorer les signaux d'innocuité, de tolérabilité et d'efficacité de plusieurs doses croissantes de la thérapie de réduction du gène de la huntingtine totale (HTT) rAAV5-miHTT administrée par voie striée (AMT 130) dans la maladie de Huntington à manifestation précoce

Il s'agit de la deuxième étude sur l'AMT-130 chez des patients atteints de MH manifeste précoce et est conçue dans le cadre d'un programme intégré de phase I/II en deux études sous un seul conseil de surveillance de la sécurité des données (DSMB) avec un recrutement échelonné basé sur la démonstration continue de la sécurité de l'administration de l'AMT-130.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'objectif de l'étude européenne est de s'appuyer sur l'innocuité démontrée dans la première étude d'escalade de dose séquentielle randomisée, en double aveugle et contrôlée par simulation de dose humaine (FHD) (CT-AMT-130-01 ; clinicaltrials.gov NCT04120493) en cours aux États-Unis et augmenter le nombre de patients exposés aux deux doses afin de fournir une taille d'échantillon suffisante pour les comparaisons d'innocuité et d'efficacité. CT-AMT-130-02 est une étude de phase Ib/II à doses croissantes séquentielles en ouvert qui sera menée dans environ 5 à 8 centres MH européens ; 3 à 4 de ces centres serviront de sites chirurgicaux. Les deux études partageront un ensemble commun d'évaluations cliniques, de sécurité, d'imagerie et de biomarqueurs sur 5 ans de suivi. Le DSMB évaluera la sécurité et d'autres paramètres pour permettre le traitement échelonné des patients au sein de chacune des cohortes de dosage

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

15

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Düsseldorf, Allemagne
        • Retiré
        • Universitaetsklinikum Dusseldorf
      • Münster, Allemagne
        • Retiré
        • George Huntington Institute
  • Pologne
      • Warsaw, Pologne
        • Actif, ne recrute pas
        • Interventional Neuro Center
      • Warsaw, Pologne
        • Recrutement
        • Instytut Psychiatrii i Neurologii
        • Chercheur principal:
          • Grzegorz Witkowski
        • Contact:
  • Royaume-Uni
      • Cardiff, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Cardiff University
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • William Gray
      • London, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • National Hospital for Neurology & Neurosurgery
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Edward Wild

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

25 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • MH manifeste précoce telle que définie par un score de capacité fonctionnelle totale (TFC) UHDRS de 9 à 13 et SOIT un niveau de classification diagnostique (DCL) de 4 OU un DCL de 3 si le sujet répond à la définition de MH manifeste multidimensionnelle (question UHDRS 80 ) ou DSM5
  • Test d'expansion du gène HTT avec la présence de ≥ 40 répétitions CAG.
  • Besoins en volume d'IRM striée par hémisphère : Putamen ≥ 2,5 cm3 (par côté) ; Caudé ≥2,0 cm3 (par côté)
  • Tous les médicaments concomitants de la MH (traitant les symptômes moteurs, comportementaux et cognitifs) sont stables pendant 3 mois avant le dépistage.
  • Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit
  • Capable et disposé à se conformer à toutes les procédures et visites d'étude

Critère d'exclusion:

  • Preuve du risque suicidaire
  • Réception d'un agent expérimental dans les 60 jours ou cinq demi-vies avant le dépistage ou à tout moment pendant la durée de cette étude.
  • Participation à un essai expérimental ou à un paradigme expérimental (tel que l'exercice / l'activité physique, la thérapie cognitive, la stimulation cérébrale, etc.) dans les 60 jours précédant le dépistage ou à tout moment pendant la durée de cette étude.
  • Présence d'un dispositif de stimulation cérébrale profonde implanté, d'un shunt ventriculopéritonéal ou d'un autre LCR, ou d'un autre cathéter implanté
  • Tout antécédent de thérapie génique, d'agents expérimentaux spécifiques à la MH ciblant l'ARN ou l'ADN, tels que les oligonucléotides antisens (ASO), la transplantation cellulaire ou toute autre chirurgie cérébrale expérimentale.
  • Toute contre-indication à la ponction lombaire ou à l'IRM 3,0 Tesla conformément aux directives locales.
  • Pathologie cérébrale et rachidienne pouvant interférer avec l'administration chirurgicale d'AMT-130 ou représentant un trouble neurologique comorbide important.
  • Malignité dans les 5 ans suivant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus qui a été traité avec succès.
  • Hospitalisation pour toute intervention médicale ou chirurgicale majeure impliquant une anesthésie générale dans les 12 semaines suivant le dépistage ou planifiée pendant l'étude.
  • Maladie actuelle ou récurrente, infection ou autre condition médicale concomitante importante ou médicaments qui pourraient confondre les évaluations cliniques et de laboratoire ou pourraient affecter la sécurité d'un sujet ou sa capacité à subir la procédure neurochirurgicale ou à se conformer aux procédures et au calendrier des visites d'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte 1
AMT-130 à faible dose (6 × 10 ^ 12 gc/sujet)
Génétique: rAAV5-miHTT intra-striatal
Infusion stéréotaxique unique guidée par IRM de rAAV5-miHTT dans le cerveau
Autres noms:
  • AMT-130
Expérimental: Cohorte 2
AMT-130 à haute dose (6 × 10 ^ 13 gc/sujet)
Génétique: rAAV5-miHTT intra-striatal
Infusion stéréotaxique unique guidée par IRM de rAAV5-miHTT dans le cerveau
Autres noms:
  • AMT-130
Expérimental: Cohorte 3

AMT-130 à faible dose (6 × 10 ^ 12 gc/sujet)

AMT-130 à haute dose (6 × 10 ^ 13 gc/sujet)
Génétique: rAAV5-miHTT intra-striatal
Infusion stéréotaxique unique guidée par IRM de rAAV5-miHTT dans le cerveau
Autres noms:
  • AMT-130

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes présentant une MH manifeste précoce évaluée par des événements indésirables
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Type et incidence des événements indésirables (EI)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par Vital Signs - Blood Pressure
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changements par rapport à la ligne de base de la pression artérielle (mmHg)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes présentant une MH manifeste précoce évaluée par Vital Signs - Respiratory Rate
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changements par rapport à la ligne de base de la fréquence respiratoire (BPM)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes présentant une MH manifeste précoce évaluée par Vital Signs - Heart Rate
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changements par rapport à la ligne de base de la fréquence cardiaque (BPM)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes présentant une MH manifeste précoce évaluée par électrocardiogrammes
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changements par rapport au départ dans les électrocardiogrammes (ECG) pour toute anomalie cliniquement significative ou aggravation cliniquement significative. (normal ou anormal)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes présentant une MH manifeste précoce évaluée par des changements documentés dans les examens neurologiques
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changements par rapport au départ dans les examens neurologiques, y compris l'état mental, les nerfs crâniens, sensoriels, moteurs, moteurs fins, les réflexes et la démarche (normale ou anormale)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par des changements documentés dans les examens physiques
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changements par rapport au départ dans les examens physiques évalués par l'apparence physique, HEENT, cou, poitrine et poumons, cardiovasculaire, abdomen, musculosquelettique et génito-urinaire (normal ou anormal)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité en fonction du nombre de participants avec des changements cliniquement significatifs dans les tests de laboratoire - Chimie clinique
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changements par rapport à la ligne de base dans les tests de laboratoire de chimie clinique ayant une signification clinique.
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par le nombre de participants avec des tests de laboratoire cliniquement significatifs - hématologie
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changements par rapport au départ dans les tests de laboratoire d'hématologie ayant une signification clinique.
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par le nombre de participants avec des tests de laboratoire cliniquement significatifs - analyse d'urine
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changement par rapport au départ dans le test d'analyse d'urine de routine avec une signification clinique.
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité o en fonction du nombre de participants présentant des changements cliniques significatifs dans l'analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR)
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changement par rapport au départ dans l'analyse du LCR avec signification clinique.
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes présentant une MH manifeste précoce évaluée par l'excrétion de vecteurs
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changement dans le temps de l'excrétion du vecteur AAV5
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par des tests de laboratoire dans le sérum et le LCR pour les biomarqueurs
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changement dans le temps de l'activation microgliale (YKL-40) (pg/mL)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par des tests de laboratoire dans le sérum et le LCR pour les biomarqueurs
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Evolution dans le temps des anticorps anti-AAV5 (g/L)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par des tests de laboratoire dans le sérum et le LCR pour les biomarqueurs
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Évolution dans le temps des cytokines (pg/mL)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par des tests de laboratoire dans le sérum et le LCR pour les biomarqueurs
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Évolution dans le temps dans ELISpot
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par des tests de laboratoire dans le sérum et le LCR pour les biomarqueurs
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changement dans le temps de l'activation astrogliale (GFAP) (pg/mL)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par évaluation cognitive
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Changement de la ligne de base au jour 14 et au mois 1 dans l'évaluation cognitive de Montréal (MoCA)
6 mois
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration striatale bilatérale d'AMT-130 en tant que thérapie totale de réduction du gène HTT chez des sujets adultes atteints de MH manifeste précoce évaluée par le nombre de participants présentant des modifications de l'IRM
Délai: 6 mois

L'évaluation sera évaluée par ;

- Le changement par rapport à la ligne de base sera mesuré par l'œdème, l'inflammation, la perte de volume et les changements structurels tels que mesurés par les séquences d'impulsions IRM suivantes, T1, T2 et IRM de diffusion (IRMd)
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Durée de persistance de l'AMT-130 dans le cerveau
Délai: Collecté pour la durée des études jusqu'au mois 60
Modification au fil du temps des niveaux d'expression de l'ADN vectoriel dérivé de l'AMT-130 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)
Collecté pour la durée des études jusqu'au mois 60

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Protéine mutante du LCR (fM)
Délai: Recueilli pendant la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Sera utilisé comme biomarqueur exploratoire pour mesurer la progression de la maladie et la réactivité au traitement AMT-130.
Recueilli pendant la durée de l'étude jusqu'au mois 60
LCR/chaîne légère de neurofilaments sériques (pg/mL)
Délai: Recueilli pendant la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Sera utilisé comme biomarqueur exploratoire pour mesurer la progression de la maladie et la réactivité au traitement AMT-130.
Recueilli pendant la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Changements moyens par rapport au départ dans les scores récapitulatifs de l'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Huntington (UHDRS)
Délai: Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
L'UHDRS évaluera les changements par rapport à la ligne de base dans les scores récapitulatifs des domaines de la fonction motrice, de la fonction cognitive, de la fonction comportementale et des capacités fonctionnelles pour saisir l'état actuel de la maladie.
Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Changements au fil du temps dans les tests quantitatifs du moteur (Q-Motor)
Délai: Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Le test Q-Motor mesurera la progression de la maladie et la réactivité au traitement AMT-130.
Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Changements au fil du temps dans les troubles neurologiques Qualité de vie dans les mesures des troubles neurologiques (Neuro-QoL)
Délai: Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Le Neuro-QoL est un ensemble bref, fiable, valide et standardisé de mesures de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) rapportées par les patients pour les personnes vivant avec des troubles neurologiques.
Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Imagerie par résonance magnétique (IRM) - Volumes cérébraux
Délai: Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Les évaluations IRM comprendront le volume du cerveau entier, les volumes de la région striatale, le volume de la matière blanche, le volume de la matière grise, le volume ventriculaire (cm ^ 3)
Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Imagerie par résonance magnétique (IRM) - Épaisseur corticale
Délai: Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Les évaluations IRM incluront l'épaisseur corticale (mm)
Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRM)
Délai: Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60
Les évaluations IRM comprendront des mesures d'IRM de diffusion mm2/s
Collecté pour la durée de l'étude jusqu'au mois 60

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

UniQure Biopharma B.V.

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: David Margolin, MD, PhD, UniQure Biopharma B.V.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 octobre 2021

Achèvement primaire (Estimé)

1 mars 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

7 octobre 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 novembre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 février 2022

Première publication (Réel)

16 février 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 mai 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 mai 2024

Dernière vérification

1 mai 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CT-AMT-130-02

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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