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Transport du GLUcose et REnalPROtection dans l'insuffisance rénale chronique (GLUTREPRO)

30 novembre 2023 mis à jour par: Francesca Viazzi, IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italy

Étude monocentrique, randomisée et contrôlée pour évaluer les effets d'un traitement de six mois avec des médicaments inhibiteurs du transport rénal du glucose (SGLT2i) sur les marqueurs de sénescence, d'inflammation et de lésions tubulo-interstitielles dans le rein de patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec ou sans type 2 Diabète

Il s'agit d'une étude monocentrique, en double aveugle, randomisée et à bras parallèles conçue pour étudier les effets d'un traitement de six mois avec la dapagliflozine SGLT2i sur les marqueurs de la sénescence rénale, de l'inflammation et des lésions tubulo-interstitielles par rapport au placebo. Ces mécanismes de lésions rénales seront étudiés dans les cellules épithéliales tubulaires proximales (PTEC) isolées de l'urine de patients atteints d'IRC avec ou sans DT2 et dans des échantillons de biopsie rénale dans un sous-groupe de patients atteints d'insuffisance rénale diabétique.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Dans la phase de rodage, les paramètres cliniques seront optimisés par l'utilisation de la metformine/répaglinide et/ou du RAAS-I sur la base de la présence/absence d'un diagnostic de diabète. Par la suite, les patients seront assignés au hasard pour commencer le traitement standard et le placebo ou la dapagliflozine à la dose de 10 mg et poursuivront le traitement assigné pendant 24 semaines en double aveugle et avec la dapagliflozine à la dose de 10 mg pendant 48 semaines supplémentaires en en ouvert/traitement prolongé.

Des échantillons d'urine seront prélevés à T0, T1, T2, T3 et T4 et utilisés comme source de PTEC afin d'étudier l'expression des médiateurs de la sénescence, de la fibrose et de l'inflammation dans le rein. La surveillance de la pression artérielle ambulatoire sur 24 heures, la bio-impédancemétrie seront évaluées à T0 et T2 et l'évaluation de la consommation d'oxygène tubulaire par IRM avec la méthode BOLD sera effectuée au départ (T0) et après 12 semaines de traitement (T1). Cette chronologie semble être plus appropriée pour étudier les chances de paramètres fonctionnels tels que le comportement de la pression artérielle, la distribution de l'eau corporelle et la consommation tubulaire d'oxygène.

Sur la base des données d'allégations de santé publiées dans des revues scientifiques, la prolongation du traitement par la dapaglifozine sera proposée aux patients des deux bras de l'étude à la fin des 24 semaines de traitement (T2) pendant 48 semaines supplémentaires (T3, T4).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

34

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Italie
    • GE
      • Genova, GE, Italie, 16132
        • Recrutement
        • IRCCS Ospedale Policlinico San Martino
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Elisa Russo, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Pasquale Esposito, Professor

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Albuminurie définie comme un rapport albumine/créatinine urinaire ≥ 25 mg/g (ou rapport protéines/créatinine ≥ 30 mg/g) ou une albuminurie > 30 mg/24h
  • DFGe > 25 et < 75 ml/minute 1.73m2
  • IMC entre 19 kg/m2 et 30 kg/m2
  • Traitement avec un inhibiteur de l'ECA et/ou un ARA à la dose maximale tolérée (pour le sujet individuel). La dose maximale tolérée pour un sujet individuel peut être inférieure à la dose maximale indiquée sur l'étiquette ou peut être nulle si la raison médicale est documentée.
  • La pression artérielle systolique et diastolique moyenne (déterminée comme la moyenne de trois répétitions) doit être < 180/90 mmHg
  • Les femmes pré-ménopausées en âge de procréer 1 doivent avoir un test de grossesse négatif réalisé avant l'inclusion dans l'étude V e r s i o n 6 . 0 - P a g . 10 | 32
  • Volonté de participer à l'étude (consentement éclairé signé)

CHEZ LES PARTICIPANTS ATTEINTS DE DIABÈTE DE TYPE 2

  • Diagnostic clinique de DT2 depuis au moins 1 an
  • Valeur d'hémoglobine A1c (HbA1c) < 9,5 %
  • Patients traités uniquement par metformine et/ou répaglinide
  • Un diagnostic de néphropathie diabétique lors d'une biopsie rénale faite pas plus de 6 mois avant la visite de dépistage (uniquement pour le sous-groupe de patients candidats à la deuxième biopsie rénale)
  • Protéinurie > 1g/24h (uniquement pour le sous-groupe de patients candidats à la deuxième biopsie rénale)
  • Valeur d'hémoglobine A1c (HbA1c) > 6,5 % (uniquement pour les patients candidats à la deuxième biopsie rénale) Chez les PARTICIPANTS sans diabète de type 2
  • diagnostic d'hypertension depuis au moins 5 ans

Critère d'exclusion:

  • Diabète de type 1
  • Valeur d'hémoglobine A1c (HbA1c) > 9,5 % pendant la période de dépistage (basée sur la mesure du laboratoire central).
  • La nécessité d'un médicament d'appoint en plus de la metformine et du répaglinide
  • Valeur d'hémoglobine A1c (HbA1c) < 6,5 % uniquement pour les patients candidats à la deuxième biopsie rénale
  • Débit de filtration glomérulaire estimé < 25 ou > 75 ml/min/1,73 m2 (selon le CKD-EPI) au dépistage
  • Infection urinaire ou génitale non traitée lors du dépistage et du suivi
  • Signes clairs d'épuisement du volume
  • Hypotension symptomatique, ou pression artérielle systolique < 90 ou hypertension non contrôlée
  • Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues, d'anurie, de dialyse ou d'insuffisance rénale aiguë / insuffisance rénale aiguë au cours des 3 mois précédant la période de dépistage
  • Greffe cardiaque, hépatique ou rénale V e r s i o n 6 . 0 - P a g . 11 | 32
  • Syndrome coronarien aigu, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 3 mois précédant le consentement éclairé
  • Maladie hépatique, définie par des taux sériques d'alanine aminotransférase, d'aspartate aminotransférase ou de phosphatase alcaline supérieurs à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage
  • Chirurgie cardiaque ou angioplastie prévue dans les 3 mois
  • Cancer ou antécédents médicaux de cancer (sauf pour le carcinome basocellulaire) au cours des 5 dernières années
  • Traitement avec des médicaments anti-obésité 3 mois avant le consentement éclairé ou tout autre traitement au moment du dépistage conduisant à un poids corporel instable (par ex. chirurgie, régime alimentaire agressif, etc.)
  • Traitement SGLT2i dans les 10 semaines précédant la période de dépistage
  • Traitement avec des stéroïdes systémiques au moment du consentement éclairé ou modification de la posologie des hormones thyroïdiennes dans les 6 semaines précédant le consentement éclairé
  • Tout trouble endocrinien non contrôlé à l'exception du DT2
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Femmes pré-ménopausées en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser une contraception efficace selon les recommandations du CTFG de 2007 relatives à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques à partir du dépistage pendant toute la durée de l'étude
  • Patients présentant une hypersensibilité connue à la dapagliflozine ou à d'autres inhibiteurs du SGLT2, y compris une hypersensibilité aux excipients (par ex. lactose)
  • Antécédents de pancréatite, ou chirurgie pancréatique, acidocétose diabétique
  • Amputation antérieure du membre inférieur ou menace actuelle d'amputation (p. ex., ulcère du membre inférieur et maladie artérielle périphérique)
  • Antécédents d'hypoglycémie sévère et inconscience de l'hypoglycémie.
  • Contre-indication à l'IRM

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Diabète de type 2 Dapagliflozine 10 mg
Patients atteints de diabète de type 2 affectés à la dapagliflozine 10 mg
Médicament: Dapagliflozine 10mg Comprimé

La dapagliflozine sera ajoutée au RAAS-i titré dans le but d'atteindre un contrôle optimal de la pression artérielle tel que défini par la Société européenne d'hypertension (c'est-à-dire 120-130/70-80 mmHg) chez tous les sujets.

Avant la randomisation, tous les patients atteints de diabète de type 2 doivent avoir suivi au moins 4 semaines de traitement par la metformine et/ou le répaglinide
Comparateur placebo: Diabète de type 2 Placebo
Patients atteints de diabète de type 2 affectés au placebo
Médicament: Placebo

Le placebo sera ajouté au RAAS-i titré dans le but d'atteindre un contrôle optimal de la pression artérielle tel que défini par la Société européenne d'hypertension (c'est-à-dire 120-130/70-80 mmHg) chez tous les sujets.

Avant la randomisation, tous les patients atteints de diabète de type 2 doivent avoir suivi au moins 4 semaines de traitement par la metformine et/ou le répaglinide
Comparateur actif: Sans diabète Dapagliflozine 10 mg
Patients sans diabète de type 2 affectés à la dapagliflozine 10 mg
Médicament: Dapagliflozine 10mg Comprimé

La dapagliflozine sera ajoutée au RAAS-i titré dans le but d'atteindre un contrôle optimal de la pression artérielle tel que défini par la Société européenne d'hypertension (c'est-à-dire 120-130/70-80 mmHg) chez tous les sujets.

Avant la randomisation, tous les patients atteints de diabète de type 2 doivent avoir suivi au moins 4 semaines de traitement par la metformine et/ou le répaglinide
Comparateur placebo: Sans diabète Placebo
Patients sans diabète de type 2 affectés au placebo
Médicament: Placebo

Le placebo sera ajouté au RAAS-i titré dans le but d'atteindre un contrôle optimal de la pression artérielle tel que défini par la Société européenne d'hypertension (c'est-à-dire 120-130/70-80 mmHg) chez tous les sujets.

Avant la randomisation, tous les patients atteints de diabète de type 2 doivent avoir suivi au moins 4 semaines de traitement par la metformine et/ou le répaglinide

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Les cellules des tubules proximaux urinaires modifient l'expression protéique des gènes inflammatoires tels que les voies p16ink4a, TLR-4, phospho-p65, DKK3, Myostatine, TGFβ, SMAD 2,3 et MAPK.
Délai: de base et tous les 3 mois jusqu'à 18 mois
de base et tous les 3 mois jusqu'à 18 mois
Les cellules du tube urinaire proximal changent dans des gènes tels que la fibronectine de collagène de type IV, le TGF-β, le récepteur 1 du TNF, la production de cadhérine EMF, NF-kB, MCP-1, DKK3, la myostatine et l'activine A
Délai: de base et tous les 3 mois jusqu'à 18 mois
de base et tous les 3 mois jusqu'à 18 mois
Biopsie modifie l'expression et la localisation des marqueurs de sénescence par immunohistochimie
Délai: Au départ et après 6 mois
Chez les six premiers patients atteints de DT2, de protéinurie > 1 g/jour et d'insuffisance rénale diabétique prouvée par biopsie affectés au traitement par la dapagliflozine, nous étudierons les changements suivants dans l'expression et la localisation de p16inkA, SA-bêta-galactosidase, récepteur TNF 1, EMF cadhérine NF-kB.
Au départ et après 6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changements dans BOLD IRM
Délai: Au départ et après 3 mois
Modifications de l'oxygénation rénale globale et segmentaire estimées par IRM BOLD (modifications de la valeur R2* définie comme 1/T2*) à 12 et 24 semaines
Au départ et après 3 mois
Marqueurs urinaires de la fibrose interstitielle
Délai: Base de référence et tous les 3 mois jusqu'à 18 mois
Modifications des marqueurs urinaires d'un proxy de la fibrose interstitielle chez les patients atteints d'IRC (Mir 20)
Base de référence et tous les 3 mois jusqu'à 18 mois
Modifications de l'excrétion urinaire d'albumine
Délai: Base de référence et tous les 3 mois jusqu'à 18 mois
Modifications de l'excrétion urinaire d'albumine
Base de référence et tous les 3 mois jusqu'à 18 mois
Modifications du DFGe
Délai: Base de référence et tous les 3 mois jusqu'à 18 mois
diminution du eGFR ml/min > 30%
Base de référence et tous les 3 mois jusqu'à 18 mois
Résultats du contrôle de la pression artérielle
Délai: Base de référence et tous les 6 mois jusqu'à 18 mois
changements dans les valeurs de la pression artérielle et dans le besoin de médicaments antihypertenseurs
Base de référence et tous les 6 mois jusqu'à 18 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genoa, Italy

Collaborateurs

AstraZeneca

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 avril 2021

Achèvement primaire (Estimé)

30 septembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 septembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 avril 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 août 2023

Première publication (Réel)

21 août 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

1 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 novembre 2023

Dernière vérification

1 novembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • D169AL00005

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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