A ß-sejt-specifikus glükokináz mutáció hatása a glükóz homeosztázisra és az inzulinszekrécióra a MODY-2 családban

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek számos glükóz homeosztázis rendellenességet mutatnak a különböző szövetekben és szervekben. A fontosabb hibák közé tartozik a máj glükóz metabolizmusának zavara és a hibás hasnyálmirigy β-sejt funkciója. A hexokináz IV, közismert nevén glükokináz, a domináns hexokináz, amely a májban, a hasnyálmirigy β-sejtjeiben (ahol az inzulinszekréció glükóz-érzékelőjeként működik), valamint a hipotalamusz és a bélrendszer glükóz-érzékelő sejtjeiben expresszálódik.

A glükokináz gén két különböző promotert tartalmaz. A downstream promoter csak a hepatocitákban, az upstream promoter pedig csak az extrahepatikus glükóz érző sejtekben aktív. Az alternatív promóterek lehetővé teszik a géntranszkripció eltérő szabályozását a májban és az extrahepatikus helyeken. A hasnyálmirigy β-sejtjeiben a glükokináz mRNS-szintű expressziója nagyrészt konstitutív, míg a májban a táplálkozási állapotokra adott válaszként nagy adaptív változásokon megy keresztül, ami nagyobb változásokat tesz lehetővé a glükokináz aktivitásában, mint egyébként önmagában a poszt-transzkripciós szabályozással.

A legtöbb MODY-2 betegnél glükokináz mutációt találtak a májban és a hasnyálmirigyben közös területeken. Ezeknél a betegeknél a cukorbetegség az inzulinszekréció zavarával és a kóros máj glükóz metabolizmusával is összefügg. A hasnyálmirigy-specifikus promoter pontmutációját a közelmúltban az éhomi glükóz károsodásának okaként írták le [Diabetes 58:1929-1935, 2009]. A kutatók a közelmúltban azonosítottak egy MODY-2 családot, amelynek genetikai hibája a hasnyálmirigy-promoterben található, megkímélve a májpromotert. Ez a család azt mutatja, hogy a kóros inzulinszekréció önmagában (talán más extrahepatikus glükózérzékelőkkel együtt) elegendő a cukorbetegség kialakulásához.

Ebben a tanulmányban a kutatók egy orális glükóz tolerancia tesztet (OGTT) és folyamatos glükóz monitorozást (CGM) szeretnének alkalmazni annak érdekében, hogy tisztázzák a máj glükokináz relatív gördülését a normál glükóz homeosztázisban. Ezt a kérdést bonyolítja, hogy a hepatocitákban a glükokináz mellett a hexokináz I, II és III izoenzimek is nagyon alacsony szinten expresszálódnak. Fontos tartalék mechanizmust jelentenek, ha a glükokináz aktivitása veszélybe kerül, például májcirrhosisban vagy májspecifikus glükokináz leütéssel járó egérmodellekben. Mindazonáltal a MODY-2 alanyoknál a máj glikogénszintézise károsodott (JCI 1996:98:1755). A nyomozók MODY-2 családjának tagjainak összehasonlítása más MODY-2 családok és normál kontrollok tagjaival a nyomozók remélik, hogy némi fényt derítenek erre a kérdésre.