Влияние специфической мутации глюкокиназы ß-клеток на гомеостаз глюкозы и секрецию инсулина в семействе MODY-2

У больных сахарным диабетом 2 типа обнаруживаются многочисленные нарушения гомеостаза глюкозы в различных тканях и органах. Среди наиболее важных дефектов - нарушение метаболизма глюкозы в печени и нарушение функции β-клеток поджелудочной железы. Гексокиназа IV, широко известная как глюкокиназа, является преобладающей гексокиназой, экспрессируемой в печени, β-клетках поджелудочной железы (где она функционирует как сенсор глюкозы для секреции инсулина) и в чувствительных к глюкозе клетках гипоталамуса и кишечника.

Ген глюкокиназы содержит два разных промотора. Нижний промотор активен только в гепатоцитах, а восходящий промотор активен только во внепеченочных сенсорных клетках глюкозы. Альтернативные промоторы обеспечивают дифференциальную регуляцию транскрипции генов в печени и внепеченочных участках. В β-клетках поджелудочной железы экспрессия глюкокиназы на уровне мРНК в значительной степени является конститутивной, тогда как в печени она претерпевает значительные адаптивные изменения в ответ на состояние питания, что приводит к более значительным изменениям активности глюкокиназы, чем это было бы возможно за счет одной только посттранскрипционной регуляции.

У большинства пациентов с MODY-2 были обнаружены мутации глюкокиназы, расположенные в областях, общих для печени и поджелудочной железы. Диабет у этих пациентов связан как с нарушением секреции инсулина, так и с нарушением метаболизма глюкозы в печени. Недавно была описана точечная мутация в специфичном для поджелудочной железы промоторе как причина нарушения уровня глюкозы натощак [Diabetes 58:1929-1935, 2009]. Исследователи недавно идентифицировали семейство MODY-2 с генетическим дефектом, локализованным в промоторе поджелудочной железы, за исключением промотора печени. Это семейство демонстрирует, что одной аномальной секреции инсулина (возможно, вместе с другими внепеченочными сенсорами глюкозы) достаточно, чтобы вызвать диабет.

В этом исследовании исследователи хотели бы использовать пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) и метод непрерывного мониторинга глюкозы (CGM), чтобы выяснить относительную роль печеночной глюкокиназы в нормальном гомеостазе глюкозы. Этот вопрос осложняется тем, что кроме глюкокиназы изоферменты гексокиназы I, II и III также экспрессируются на очень низком уровне в гепатоцитах. Они являются важным резервным механизмом, когда активность глюкокиназы нарушена, как, например, при циррозе печени или мышиных моделях с нокдауном глюкокиназы, специфичной для печени. Однако у субъектов MODY-2 было продемонстрировано нарушение синтеза гликогена в печени (JCI 1996:98:1755). Путем сравнения членов семейства MODY-2 с членами других семейств MODY-2 и нормальным контролем исследователи надеются пролить некоторый свет на этот вопрос.