Vliv mutace specifické glukokinázy ß-buněk na homeostázu glukózy a sekreci inzulínu v rodině MODY-2

Pacienti s diabetes mellitus 2. typu vykazují mnoho abnormalit homeostázy glukózy v různých tkáních a orgánech. Mezi významnější defekty patří narušený metabolismus glukózy v játrech a defektní funkce pankreatických β-buněk. Hexokináza IV, běžně známá jako glukokináza, je převládající hexokináza exprimovaná v játrech, pankreatických β-buňkách (kde funguje jako glukózový senzor pro sekreci inzulínu) a v glukózových senzorických buňkách v hypotalamu a střevě.

Gen glukokinázy obsahuje dva odlišné promotory. Ten downstream je aktivní pouze v hepatocytech a upstream promotor je aktivní pouze v extrahepatálních glukózových senzorických buňkách. Alternativní promotory umožňují rozdílnou regulaci genové transkripce v játrech a extrahepatálních místech. V pankreatických β-buňkách je exprese glukokinázy na úrovni mRNA z velké části konstitutivní, zatímco v játrech prochází velkými adaptivními změnami v reakci na nutriční stavy, což umožňuje větší změny v glukokinázové aktivitě, než by jinak bylo možné dosáhnout samotnou posttranskripční regulací.

U většiny pacientů s MODY-2 bylo zjištěno, že má mutace glukokinázy lokalizované v oblastech, které jsou společné pro játra a pankreas. Diabetes u těchto pacientů souvisí jak s poruchou sekrece inzulínu, tak s abnormálním metabolismem glukózy v játrech. Bodová mutace v pankreatickém specifickém promotoru byla nedávno popsána jako příčina zhoršené glukózy nalačno [Diabetes 58:1929-1935, 2009]. Výzkumník nedávno identifikoval rodinu MODY-2 s genetickým defektem, který se nachází v pankreatickém promotoru a šetří jaterní promotor. Tato rodina ukazuje, že samotná abnormální sekrece inzulínu (možná společně s jinými extrahepatálními glukózovými senzory) je dostatečná k tomu, aby způsobila diabetes.

V této studii by výzkumníci chtěli použít orální glukózový toleranční test (OGTT) a techniku ​​kontinuálního monitorování glukózy (CGM), aby objasnili relativní roli jaterní glukokinázy v normální homeostáze glukózy. Tato problematika je komplikována skutečností, že kromě glukokinázy jsou v hepatocytech ve velmi nízkých hladinách exprimovány také izoenzymy hexokinázy I, II a III. Jsou důležitým záložním mechanismem, když je narušena aktivita glukokinázy, jako je tomu u jaterní cirhózy nebo u myších modelů s glukokinázou specifickou pro játra. U subjektů MODY-2 však byla prokázána narušená syntéza jaterního glykogenu (JCI 1996:98:1755). Srovnáním členů rodiny vyšetřovatelů MODY-2 s členy jiných rodin MODY-2 a normálními kontrolami vyšetřovatelé doufají, že tuto otázku trochu osvětlí.