L'effet de la mutation spécifique de la glucokinase des cellules ß sur l'homéostasie du glucose et la sécrétion d'insuline dans une famille MODY-2

Les patients diabétiques de type 2 présentent de nombreuses anomalies de l'homéostasie du glucose dans différents tissus et organes. Parmi les défauts les plus importants figurent le métabolisme hépatique perturbé du glucose et la fonction défectueuse des cellules β pancréatiques. L'hexokinase IV, communément appelée glucokinase, est l'hexokinase prédominante exprimée dans le foie, les cellules β pancréatiques (où elle fonctionne comme capteur de glucose pour la sécrétion d'insuline) et dans les cellules sensorielles du glucose dans l'hypothalamus et l'intestin.

Le gène de la glucokinase contient deux promoteurs distincts. Le promoteur en aval n'est actif que dans les hépatocytes et le promoteur en amont n'est actif que dans les cellules sensorielles extrahépatiques du glucose. Des promoteurs alternatifs permettent une régulation différentielle de la transcription des gènes dans les sites hépatiques et extrahépatiques. Dans les cellules β pancréatiques, l'expression de la glucokinase au niveau de l'ARNm est largement constitutive, alors que dans le foie, elle subit de grands changements adaptatifs en réponse aux états nutritionnels, permettant des changements plus importants dans l'activité de la glucokinase que ce qui serait autrement possible par la régulation post-transcriptionnelle seule.

La plupart des patients MODY-2 présentaient des mutations de la glucokinase situées dans des zones communes au foie et au pancréas. Le diabète chez ces patients est lié à la fois à un défaut de sécrétion d'insuline et à un métabolisme hépatique anormal du glucose. Une mutation ponctuelle dans le promoteur spécifique du pancréas a récemment été décrite comme une cause d'altération de la glycémie à jeun [Diabetes 58 : 1929-1935, 2009]. L'investigateur vient d'identifier une famille MODY-2 avec un défaut génétique localisé dans le promoteur pancréatique, épargnant le promoteur hépatique. Cette famille démontre qu'une sécrétion anormale d'insuline seule (peut-être associée à d'autres capteurs de glucose extrahépatiques) suffit à provoquer le diabète.

Dans cette étude, les chercheurs aimeraient utiliser un test de tolérance au glucose oral (OGTT) et une technique de surveillance continue du glucose (CGM) afin d'élucider le rôle relatif de la glucokinase hépatique dans l'homéostasie normale du glucose. Ce problème est compliqué par le fait qu'en plus de la glucokinase, les isoenzymes de l'hexokinase I, II et III sont également exprimées à de très faibles niveaux dans les hépatocytes. Ils constituent un mécanisme de secours important lorsque l'activité de la glucokinase est compromise, comme dans la cirrhose du foie ou les modèles murins avec knock-down de la glucokinase spécifique du foie. Cependant, une altération de la synthèse hépatique du glycogène a été démontrée chez les sujets MODY-2 (JCI 1996 :98 :1755). En comparant les membres de la famille MODY-2 des investigateurs avec des membres d'autres familles MODY-2 et des témoins normaux, les investigateurs espèrent éclaircir cette question.