A Lenvatinib (E7080) plusz pembrolizumab vizsgálata kiválasztott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. 1b. fázis: Szövettanilag és/vagy citológiailag igazolt metasztatikus kiválasztott szolid tumortípusok, amelyek előrehaladtak a jóváhagyott terápiákkal végzett kezelés után, vagy amelyekre nem állnak rendelkezésre standard hatékony terápiák. Ha a nivolumab vagy a pembrolizumab a résztvevő daganattípusára jóváhagyott terápia, de a résztvevőt nem kezelték vele, a vizsgáló bevonhatja a résztvevőt ebbe a vizsgálatba.

   2. fázis: Szövettanilag és/vagy citológiailag igazolt metasztatikus kiválasztott szolid tumortípusok 0-2 korábbi szisztémás terápiával. Ha korábban kezelték, a résztvevő az előző kezelés után javult. A nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) és a melanoma kohorszokban a résztvevőknek előrehaladottnak kell lenniük egy anti-programozott sejthalál fehérjével 1 (anti-PD-1), anti-PD-1 ligand 1 (anti) végzett korábbi kezelés során vagy azt követően. -PD-L1), vagy anti-PD-1 ligand 2 (anti-PD-L2) szer. A vesesejtes karcinóma (RCC) csoport esetében a résztvevőknek előrehaladottnak kell lenniük az anti-programozott halálreceptor-1/programozott halálreceptor-ligandum 1 monoklonális antitesttel (anti-PD-1/PD-L1 mAb), amelyet monoterápiaként adtak be. , vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy más terápiákkal kombinálva, az anti-PD-1/PD-L1 mAb kezelési rendjének a legújabb terápiának kell lennie. Mindkét fázis kiválasztott daganattípusai: NSCLC, túlnyomórészt tiszta sejtes vesesejtes karcinóma, endometrium karcinóma, uroteliális karcinóma, fej-nyaki laphámsejtes karcinóma vagy melanoma (kivéve az uvealis melanomát)

2. Várható élettartam 12 hét vagy több

3. 2. fázis: Mérhető betegség, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   1. Legalább 1 10 mm-nél nagyobb vagy egyenlő lézió a leghosszabb átmérőben egy nem nyirokcsomó esetében, vagy legalább 15 mm a rövid tengely átmérőjében egy nyirokcsomó esetében, amely sorozatosan mérhető az irRECIST (immun- kapcsolódó válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban) számítógépes tomográfia/mágneses rezonancia képalkotás (CT/MRI) segítségével
   2. Azon elváltozások, amelyekben külső sugárterápiát (EBRT) vagy loko-regionális terápiát (például rádiófrekvenciás (RF) ablációt) alkalmaztak, jelentős méretnövekedést kell mutatniuk ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.
4. A résztvevőknek 0 és 1 közötti keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítményállapottal kell rendelkezniük
5. Megfelelően szabályozott vérnyomás (BP) vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, definíció szerint a vérnyomás 150/90 Hgmm-nél kisebb vagy egyenlő a szűréskor, és nem változott a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek az 1. ciklust megelőző 1 héten belül, 1. nap
6. Megfelelő vesefunkció, ha a kreatinin 1,5*ULN-nél (a normálérték felső határa) kisebb vagy egyenlő, vagy a számított kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 40 ml/perc a Cockcroft és Gault képlet szerint, 1,5*ULN-nél nagyobb kreatininszint mellett

7. A csontvelő megfelelő működése:

   1. Az abszolút neutrofilszám (ANC) legalább 1500/mm3 (nagyobb vagy egyenlő, mint 1,5 x 103/uL)
   2. 100 000/mm3 vagy annál nagyobb vérlemezkék (100 x 109/L vagy nagyobb)
   3. Hemoglobin 9,0 g/dl vagy annál nagyobb
8. Megfelelő véralvadási funkció, amelyet az 1,5-nél kisebb vagy egyenlő nemzetközi normalizált arány (INR) bizonyít
9. Megfelelő májműködés, amit a bilirubinszint a normálérték felső határának 1,5-szeresénél kisebb vagy egyenlő, az alkalikus foszfatáz (ALP), az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) 3*ULN-nél kisebb vagy egyenlő (májáttétek esetén) igazol kisebb vagy egyenlő, mint 5*ULN). Abban az esetben, ha az ALP meghaladja az ULN 3-szorosát (májmetasztázisok hiányában) vagy az 5-szörös ULN-t (májmetasztázisok jelenlétében), ÉS a résztvevőről is ismert, hogy csontmetasztázisai vannak, a májspecifikus ALP-t el kell választani a teljes és a májfunkció értékelésére szolgál a teljes ALP helyett
10. A férfiak vagy a nők életkora legalább 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában
11. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor jogosultak arra, hogy elvégezték az elsődleges agyterápiát (például teljes agyi sugárkezelést, sztereotaxiás sugársebészetet vagy teljes sebészeti reszekciót), és ha klinikailag stabilak, tünetmentesek és szteroidmentesek maradtak legalább 28 napig a kezelés megkezdése előtt. tanulmányi kezelés.

12. Minden nősténynek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű béta-humán koriongonadotropin [β-hCG] egység) a szűrővizsgálaton és a kiindulási vizit alkalmával. Terhességi tesztet kell végezni a vizsgált gyógyszer első adagját követő 72 órán belül. A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálat abbahagyását követő 120 napig, pl.

    • teljes absztinencia (ha ez a preferált és szokásos életmódjuk)
    • méhen belüli eszköz (IUD) vagy hormonfelszabadító rendszer (IUS)
    • fogamzásgátló implantátum
    • orális fogamzásgátló** (kiegészítő barrier módszerrel) VAGY
    • vazektomizált partnere van, akinek megerősített azoospermiája van.

    MEGJEGYZÉSEK:

    • Minden nőt fogamzóképesnek kell tekinteni, kivéve, ha posztmenopauzás (legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás, a megfelelő korcsoportban, és egyéb ismert vagy gyanított ok nélkül) vagy műtéti úton sterilizálták (pl. kétoldali petevezeték lekötés, teljes méheltávolítás vagy kétoldali petefészek-eltávolítás, mindegyik műtéttel az adagolás előtt legalább 1 hónappal).
    • Ugyanazon orális hormonális fogamzásgátló készítmény stabil adagját kell szednie legalább 4 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és a vizsgálat időtartama alatt
13. Azoknak a férfi résztvevőknek, akik fogamzóképes nők partnerei, óvszert + spermicidet kell használniuk, és női partnereiknek, ha fogamzóképes korúak, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd a 12-es beválasztási kritériumban leírt módszereket) legalább 1 menstruációs ciklus előtt. kezdeti vizsgálati gyógyszer(ek) a teljes vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig, kivéve, ha a férfi résztvevők teljesen szexuális absztinensek vagy sikeres vazektómián estek át igazolt azoospermiával, vagy ha a női partnereket nem sterilizálták műtéti úton vagy más módon sterilnek bizonyultak.
14. Önkéntes beleegyezés írásos, tájékozott beleegyezés megadására, valamint hajlandóság és képesség a jegyzőkönyv minden vonatkozásának betartására
15. Az archív tumorszövetnek vagy az újonnan kapott biopsziának rendelkezésre kell állnia a vizsgált gyógyszer első adagja előtt a biomarker elemzéshez. Abban az esetben, ha az archív szövet nem biztosítható, a biopsziás mintákhoz hozzáférhetetlen daganatos résztvevők biopszia nélkül is beírathatók a szponzor egyeztetésével és egyetértésével. Megjegyzés: Festetlen metszetlemezek benyújtása esetén frissen vágott lemezeket kell leadni a vizsgálólaboratóriumban belül. 14 nap a tárgylemezek levágásától számítva.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes rákellenes kezelés 28 napon belül (vagy a felezési idő 5-szöröse, attól függően, hogy melyik a rövidebb), vagy bármely vizsgálati szer a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt 30 napon belül. Minden korábbi kezelésekkel kapcsolatos akut toxicitást 1-nél kisebb vagy azzal egyenlő fokozatra kell feloldani
2. A terápia megkezdése előtt a résztvevőknek megfelelően felépülniük kell a nagy műtétek bármely toxicitásából és/vagy szövődményéből
3. Azok a résztvevők, akiknél a vizeletvizsgálat során több mint 1 proteinuria jelentkezik, 24 órás vizeletgyűjtésen esnek át a proteinuria mennyiségi értékelése céljából. Azok a résztvevők, akiknek vizeletfehérje 1 g/24 óra vagy annál nagyobb, nem jogosultak.
4. Gasztrointesztinális felszívódási zavar, gyomor-bélrendszeri anasztomózis vagy bármely más olyan állapot, amely befolyásolhatja a lenvatinib felszívódását
5. New York Heart Association II-es vagy magasabb fokozatú pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban vagy súlyos szívritmuszavar, amely jelentős szív- és érrendszeri károsodáshoz kapcsolódik az elmúlt 6 hónapban
6. A korrigált QT (QTc) intervallum meghosszabbítása több mint 480 msec-re
7. Aktív hemoptysis (legalább 0,5 teáskanál élénkvörös vér) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül
8. Aktív fertőzés (bármilyen fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel)
9. A résztvevőről ismert, hogy pozitív az emberi immunhiány vírusra (HIV), hepatitis B-re vagy hepatitis C-re
10. Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
11. Ismert intolerancia a vizsgált gyógyszerekkel (vagy bármely segédanyaggal) szemben
12. Szerv allograft története (a résztvevőnek allogén szövet/szilárd szerv transzplantációja volt)
13. Biológiai választ módosító szerek (pl. granulocita telep-stimuláló faktor) a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül. A krónikus eritropoetin-terápia megengedett, feltéve, hogy a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 hónapon belül nem módosították az adagot.
14. Minden olyan egészségügyi vagy egyéb állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a klinikai vizsgálatban való részvételt
15. Terhes vagy szoptató nőstények
16. A vizsgálatba bevonáshoz vezető elsődleges daganat kivételével az elmúlt 24 hónapban minden egyéb aktív rosszindulatú daganat (kivéve a véglegesen kezelt in situ melanoma, a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját vagy a húgyhólyag- vagy méhnyak in situ karcinómáját)
17. Előzetes kezelés lenvatinibbel vagy bármely PD-1, PD-L1 vagy PD-L2 ellenes szerrel, kivéve a melanomát és az NSCLC-t, ahol előzetes kezelés történt egy PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel megengedett, és kizárva az RCC-t, ahol előzetes kezelés szükséges egy anti-PD-1/PD-L1 mAb-t tartalmazó kezelési renddel.
18. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása (legfeljebb 7,5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) a szponzorral folytatott konzultációt követően jóváhagyható.
19. Nincs olyan aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
20. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt
21. Élő vírus elleni védőoltást kapott a tervezett kezelés megkezdését követő 30 napon belül. A szezonális influenza elleni védőoltások, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, megengedettek.