A brigatinib 2. fázisú vizsgálata anaplasztikus limfóma kináz (ALK)-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő japán résztvevők körében

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy női japán résztvevők a beleegyezés napján 20 évesnél idősebbek.
2. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni bármely, a standard orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy a résztvevő bármikor visszavonhatja hozzájárulását a jövőbeni egészségügyi ellátás sérelme nélkül.
3. Szövettani vagy citológiailag igazolt IIIB, IIIC stádium (lokálisan előrehaladott vagy visszatérő, és nem jelölt definitív multimodális terápiára) vagy IV. stádiumú NSCLC.

4. Rendelkezzen olyan dokumentációval az ALK átrendezéséről, amely megfelel a következő kritériumoknak.

   A biztonsági értékelés bevezető részében és a tűzálló anyagok bővítésében a résztvevőknek meg kell felelniük a következő 2 kritérium közül egynek:

   1. A Vysis ALK Break Apart fluoreszcencia in situ hibridizációs (FISH) Probe Kit, a Nichirei Histofine ALK iAEP Kit vagy a Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostics (CDx) Assay pozitív eredményével dokumentálja az ALK átrendeződését az előző vizsgálat során bármikor. betegség lefolyása. A szponzor megfelelő szövetet igényelhet a központi laboratóriumi vizsgálathoz a Vysis ALK Break Apart FISH teszttel, ha a dokumentált ALK átrendeződést a Nichirei Histofine ALK iAEP Kit „CSAK” pozitív eredménye igazolja.
   2. Dokumentált ALK átrendeződése volt egy másik teszttel a betegség korábbi lefolyása során bármikor, és megfelelő szövet állt rendelkezésre a központi laboratóriumi vizsgálatokhoz a Vysis ALK Break Apart FISH teszttel. Az ALK átrendezés központi megerősítése nem szükséges a beiratkozás előtt.

   A TKI-naív bővítési kohorsz esetében a résztvevőknek meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak. Rendelkezniük kell az Egészségügyi, Munkaügyi és Jóléti Minisztérium (MHLW) pozitív eredménnyel dokumentált ALK átrendezéséről. Jóváhagyott tesztek (pl. Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit, Nichirei Histofine ALK iAEP Kit vagy a Ventana ALK [D5F3] CDx Assay) a beiratkozás előtt, és a szponzor kérésére elegendő tumorszövetet kell benyújtani központi laboratóriumi vizsgálathoz. Az ALK átrendezés központi megerősítése nem szükséges a beiratkozás előtt

5. Csak a Refractory Expansion rész: dokumentált progresszív betegség (PD) volt a kezelés alatt vagy az ALK-gátló kezelés abbahagyását követő 30 napon belül.

   • 1. megjegyzés: A Refractory Expansion rész a fő csoportból és egy korábbi ALK inhibitor kezelésen alapuló alkohorszból áll. A főcsoportba azok a résztvevők tartoznak, akik korábban alektinibet (mint egyetlen ALK-gátlójukat) vagy krizotinibet és alektinibet kaptak (a két ALK-inhibitor sorrendjétől függetlenül), és összesen 47 résztvevőt vesznek fel. A legfeljebb 2 korábbi ALK-inhibitort tartalmazó összes többi szekvenciával rendelkező résztvevők bekerülhetnek az alcsoportba, és a résztvevők száma 20-ra korlátozódik.
   • 2. megjegyzés: Azoknak a résztvevőknek, akik bekerülnek a refrakter fő csoportjába, dokumentálniuk kell a PD-t a kezelés alatt vagy az alektinib-kezelés abbahagyását követő 30 napon belül.
6. RECIST 1.1-es verziónként legalább 1 mérhető (azaz cél) lézióval kell rendelkeznie. Megjegyzés: A korábban besugárzott léziók nem használhatók célléziókhoz, kivéve, ha a sugárkezelést követően egyértelmű radiológiai progresszió áll fenn. Az agyi elváltozások nem használhatók céllézióként, ha 1) előzőleg 3 hónapon belül teljes agyi sugárterápiával (WBRT) kezelték, vagy 2) korábban sztereotaxiás sugársebészettel (SRS) vagy műtéti reszekcióval kezelték.
7. A korábbi rákellenes terápiával kapcsolatos toxicitásokból felépült a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 4.03-as verziója szerint Grade =<1. Megjegyzés: A kezeléssel összefüggő alopecia megengedett.
8. A várható élettartam >=3 hónap.

9. Megfelelő szerv- és hematológiai funkcióval kell rendelkeznie, amelyet a következők határoznak meg:

   1. Mind az alanin-aminotranszferáz (ALT), mind az aszpartát-aminotranszferáz (AST) = a normál tartomány felső határának (ULN) < 2,5-szerese (=<5 × ULN elfogadható, ha májmetasztázisok vannak jelen).
   2. A teljes szérum bilirubin =<1,5×ULN (<3,0×ULN Gilbert-szindrómás résztvevőknél).
   3. Szérum kreatinin <1,5 × ULN. Azok a résztvevők, akiknek kreatininszintje meghaladja az 1,5-szeres felső határértéket, a résztvevő akkor jogosult, ha a Cockcroft-Gault képlet alapján becsült kreatinin-clearance >=30 ml/perc.
   4. A szérum lipáz = < 1,5 × ULN és a szérum amiláz = < 1,5 × ULN.
   5. Abszolút neutrofilszám (ANC) >=1,5×10^9/liter (L).
   6. Thrombocytaszám >=75×10^9/L.
   7. Hemoglobin >=9 gramm (g)/ deciliter (dl).
   8. Perkután oxigéntelítettség (SpO2) >=94% oxigénhordozó nélkül. Az oxigéntámogatást igénylő résztvevők kizárva.
10. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye =<2.

11. Meg kell felelnie a következő kritériumoknak:

    1. Női résztvevők, akik:

       • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
       • műtétileg sterilek, VAGY
       • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak 1 rendkívül hatékony nem hormonális fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert egyidejűleg, a beleegyezés aláírásától számított 4 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően. , VAGY
       • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a résztvevő preferált és szokásos életmódjával, a beleegyező nyilatkozat aláírásától az utolsó vizsgálati gyógyszeradag utáni 4 hónapig. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)

    2. Férfi résztvevők, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot posztvazektómia), akik:

       • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, VAGY
       • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a résztvevő preferált és szokásos életmódjával, a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)
12. Legyen hajlandó és képes megfelelni a tervezett látogatási és tanulmányi eljárásoknak.

Kizárási kritériumok:

1. Korábban a következő kezelésekben részesült. Csak a Refractory Expansion Part: minden olyan előzetes ALK inhibitort kapott, amely nem szerepel a protokollban.

   Csak TKI-naív expanziós kohorsz: kapott bármilyen korábbi TKI-t, beleértve, de nem kizárólagosan az ALK-gátlót és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR) TKI-t.

2. Csak a Refractory Expansion Part: több mint 2 korábbi ALK-inhibitort kapott. Megjegyzés: A Biztonsági értékelés bevezető része lehetővé teszi a résztvevők számára, hogy bármilyen korábbi ALK-inhibitorral rendelkezzenek, beleértve a kezelésben még nem részesült résztvevőket is; mindazonáltal az ALK-inhibitor-naiv résztvevőket be lehet vonni, miután az első 3 dóziskorlátozó toxicitás (DLT) értékelhető résztvevő megerősítette, hogy a vizsgáló döntése alapján legfeljebb 1 DLT-jük van az 1. ciklusban.
3. Csak a biztonsági értékelés bevezető része és a tűzálló expanziós rész: ALK-gátlót kapott a brigatinib első adagja előtt 7 napon belül.
4. Korábban több mint 1 kezelési rendet kapott (több mint 3 séma a Biztonsági értékelés bevezető részében) szisztémás rákellenes terápiában (az ALK-gátlókon kívül) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt. Megjegyzés: A szisztémás rákellenes kezelési rendet akkor számítjuk be, ha legalább 1 cikluson keresztül alkalmazzák. A fenntartó terápiaként használt új rákellenes szer új kezelési rendnek számít, hacsak korábban nem használták kezdeti rákellenes terápiaként. A neoadjuváns vagy adjuváns szisztémás rákellenes terápia előzetes kezelésnek számít, ha a (neo) adjuváns terápia befejezése < 12 hónappal a brigatinib első adagja előtt történt.
5. Bármely vizsgálati készítménnyel végzett kezelés 30 napon belül vagy a vizsgált szer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a brigatinib első adagja előtt.
6. Kemoterápiában vagy sugárkezelésben részesült a brigatinib első adagja előtt 14 napon belül, kivéve a sztereotaxiás sugársebészetet (SRS) vagy a sztereotaktikus testsugárterápiát.
7. Antineoplasztikus monoklonális antitesteket kapott a brigatinib első adagja előtt 30 napon belül.
8. Erős citokróm P450 (CYP) 3A inhibitorokkal vagy erős és közepesen induktorokkal végzett szisztémás kezelésben részesült a brigatinib első adagja előtt 7 napon belül.
9. Nagy műtéten esett át 30 nappal a brigatinib első adagja előtt. Kisebb sebészeti eljárások, például vénás katéter behelyezése vagy minimálisan invazív biopszia megengedett.
10. Más, az NSCLC-től eltérő elsődleges rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, kivéve a következő megfelelően/véglegesen kezelt rosszindulatú daganatokat: nem melanóma bőrrák, méhnyakrák in situ, nem metasztatikus prosztatarák; vagy más elsődleges rosszindulatú daganatban szenvedő résztvevő, aki véglegesen relapszusmentes, és legalább 3 év telt el a másik elsődleges rosszindulatú daganat diagnosztizálása óta.
11. Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok (parenchymális vagy leptomeningeális) vannak a szűrés során, vagy tünetmentes betegség, amelynél a tünetek kontrollálására növekvő kortikoszteroid adag szükséges a brigatinib első adagja előtt 7 napon belül. Megjegyzés: Ha egy résztvevőnél súlyosbodnak a központi idegrendszeri metasztázis miatt kialakuló neurológiai tünetek vagy jelek, a résztvevőnek be kell fejeznie a helyi terápiát, és neurológiailag stabilnak kell lennie (anélkül, hogy kortikoszteroidok dózisának növelésére vagy görcsoldó szerek használatára van szükség a tüneti kezeléshez) 7 nappal a vizsgálat előtt. első adag brigatinib.
12. Jelenlegi gerincvelő-kompresszió (tünetmentes vagy tünetmentes, és radiográfiás képalkotással észlelhető). Tünetmentes leptomeningealis betegségben szenvedő és köldökzsinór-kompresszió nélküli résztvevők megengedettek.
13. Jelenleg vagy kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség (ILD) szerepel (beleértve az intersticiális tüdőgyulladást, tüdőgyulladást, sugárkezeléssel összefüggő tüdőgyulladást, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladást, szervezett tüdőgyulladást és tüdőalveolitist).

14. Jelentős, kontrollálatlan vagy aktív szív- és érrendszeri betegsége van, különösen, de nem kizárólagosan:

    1. Szívinfarktus a brigatinib első adagja előtt 6 hónappal.
    2. Instabil angina a brigatinib első adagja előtt 6 hónappal.
    3. Pangásos szívelégtelenség a brigatinib első adagja előtt 6 hónappal.
    4. Kontrollálatlan pitvari aritmiák a megfelelő orvosi terápia ellenére.
    5. A kórtörténetben előforduló kamrai aritmia, beleértve a kamrai tachycardiát, kamrai fibrillációt vagy torsades de pointes-t. A korai kamrai összehúzódásokkal rendelkező résztvevők megengedettek.
    6. Cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham a brigatinib első adagja előtt 6 hónapon belül.
15. Kontrollálatlan magas vérnyomása van. A magas vérnyomásban szenvedő betegeknek a szűrés kezdetén kezelés alatt kell állniuk, és megfelelő vérnyomás-kontrollt kell igazolniuk.
16. Folyamatos vagy aktív fertőzése van, beleértve, de nem kizárólagosan, az intravénás antibiotikumok szükségességét.
17. Ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése volt. A vizsgálat előzmény hiányában nem szükséges.
18. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív, kimutatható hepatitis B vírusterhelés vagy kimutatható hepatitis C vírus (HCV) fertőzés vírusterhelés. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik pozitív hepatitis B core antitesttel (HBcAb) vagy hepatitis B felszíni antitesttel (HBsAb) rendelkeznek, jelentkezhetnek, de kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkezniük. Pozitív HCV-antitesttel rendelkező résztvevők jelentkezhetnek, de nem mutatható ki hepatitis C vírusterhelésük.
19. Felszívódási zavar szindrómája vagy más gyomor-bélrendszeri betegsége van, amely befolyásolhatja a brigatinib orális felszívódását.
20. Ha ismert vagy gyaníthatóan túlérzékeny a brigatinibbel vagy segédanyagaival szemben.
21. Női résztvevők, akik szoptatnak és szoptatnak, vagy pozitív szérum terhességi teszttel rendelkeznek a szűrési időszakban. Megjegyzés: A szoptató női résztvevők kizárásra kerülnek, még akkor is, ha abbahagyják a szoptatást.
22. Ha bármilyen olyan állapota vagy betegsége van, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a résztvevők biztonságát vagy zavarná a brigatinib értékelését.