Phase-2-Studie mit Brigatinib bei japanischen Teilnehmern mit anaplastischer Lymphomkinase (ALK)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche japanische Teilnehmer im Alter von> = 20 Jahren am Tag der Einwilligung.
2. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Teilnehmer jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
3. Haben Sie ein histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IIIB, Stadium IIIC (lokal fortgeschritten oder rezidivierend und kein Kandidat für eine definitive multimodale Therapie) oder im Stadium IV.

4. Halten Sie eine Dokumentation der ALK-Umlagerung bereit, die die folgenden Kriterien erfüllt.

   Für den Einführungsteil zur Sicherheitsbewertung und den Teil zur feuerfesten Erweiterung müssen die Teilnehmer 1 der folgenden 2 Kriterien erfüllen:

   1. Dokumentieren Sie die ALK-Umlagerung durch ein positives Ergebnis aus dem Vysis ALK Break Apart Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs-(FISH)-Sondenkit, dem Nichirei Histofine ALK iAEP-Kit oder dem Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostics (CDx) Assay zu einem beliebigen Zeitpunkt im Vorfeld Krankheitsverlauf. Der Sponsor kann verlangen, dass ein geeignetes Gewebe für zentrale Labortests mit dem Vysis ALK Break Apart FISH-Test zur Verfügung steht, wenn eine dokumentierte ALK-Umlagerung durch ein positives Ergebnis des Nichirei Histofine ALK iAEP-Kits „NUR“ bestätigt wird.
   2. Hatte zu irgendeinem Zeitpunkt während des vorherigen Krankheitsverlaufs eine dokumentierte ALK-Umlagerung durch einen anderen Test und ausreichend Gewebe für zentrale Labortests mit dem Vysis ALK Break Apart FISH-Test verfügbar. Eine zentrale Bestätigung der ALK-Umlagerung ist vor der Immatrikulation nicht erforderlich.

   Für die TKI-naive Expansionskohorte müssen die Teilnehmer die folgenden Kriterien erfüllen Eine Dokumentation der ALK-Umlagerung durch ein positives Ergebnis aus vom Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales (MHLW) genehmigten Tests (z. B. Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit, Nichirei Histofine ALK iAEP Kit oder den Ventana ALK [D5F3] CDx Assay) vor der Registrierung und muss auf Anfrage des Sponsors ausreichend Tumorgewebe für zentrale Labortests einreichen. Eine zentrale Bestätigung der ALK-Umlagerung ist vor der Immatrikulation nicht erforderlich

5. Nur der refraktäre Expansionsteil: hatte eine dokumentierte progressive Erkrankung (PD) während der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit ALK-Inhibitor.

   • Hinweis 1: Der Refraktär-Erweiterungsteil besteht aus der Hauptkohorte und einer Unterkohorte, basierend auf einer vorherigen Behandlung mit ALK-Inhibitoren. Die Hauptkohorte umfasst Teilnehmer, die zuvor Alectinib (als ihren einzigen ALK-Hemmer) oder sowohl Crizotinib als auch Alectinib (unabhängig von der Reihenfolge dieser beiden ALK-Hemmer) erhalten hatten, und es werden insgesamt 47 Teilnehmer eingeschrieben. Teilnehmer mit allen anderen Sequenzen von bis zu 2 vorherigen ALK-Inhibitoren können in die Unterkohorte aufgenommen werden, und die Anzahl der Teilnehmer ist auf 20 begrenzt.
   • Hinweis 2: Teilnehmer, die in die Hauptkohorte der refraktären Patienten aufgenommen werden, sollten während der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen der Behandlung mit Alectinib eine PD dokumentiert haben.
6. Mindestens 1 messbare Läsion (dh Zielläsion) gemäß RECIST-Version 1.1 haben. Hinweis: Zuvor bestrahlte Läsionen dürfen nicht als Zielläsionen verwendet werden, es sei denn, es gibt einen eindeutigen radiologischen Fortschritt nach der Strahlentherapie. Hirnläsionen dürfen nicht als Zielläsionen verwendet werden, wenn sie 1) zuvor innerhalb von 3 Monaten mit Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) behandelt wurden oder 2) zuvor mit stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) oder chirurgischer Resektion behandelt wurden.
7. Genesung von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03 Grad = <1. Hinweis: Behandlungsbedingte Alopezie ist zulässig.
8. Haben Sie eine Lebenserwartung von >=3 Monaten.

9. Eine angemessene Organ- und hämatologische Funktion haben, bestimmt durch:

   1. Sowohl Alanin-Aminotransferase (ALT) als auch Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5-fache Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (= < 5 × ULN ist akzeptabel, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).
   2. Gesamtserumbilirubin = < 1,5 × ULN (< 3,0 × ULN für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom).
   3. Serum-Kreatinin < 1,5 × ULN. Teilnehmer mit einem Kreatininspiegel von mindestens 1,5 × ULN sind berechtigt, wenn die geschätzte Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel >= 30 ml/Minute beträgt.
   4. Serumlipase = < 1,5 × ULN und Serumamylase = < 1,5 × ULN.
   5. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1,5×10^9/Liter (L).
   6. Thrombozytenzahl >=75×10^9/L.
   7. Hämoglobin >=9 Gramm (g)/ Deziliter (dL).
   8. Perkutane Sauerstoffsättigung (SpO2) >=94 % ohne Sauerstoffunterstützung. Teilnehmer, die Sauerstoffunterstützung benötigen, sind ausgeschlossen.
10. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =<2 haben.

11. Muss folgende Kriterien erfüllen:

    1. Teilnehmerinnen, die:

       • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
       • sind chirurgisch steril, ODER
       • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, 1 hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode gleichzeitig zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments , ODER
       • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers übereinstimmt, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach dieser letzten Dosis des Studienmedikaments. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)

    2. Männliche Teilnehmer, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

       • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
       • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers übereinstimmt, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach dieser letzten Dosis des Studienmedikaments. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
12. Haben Sie die Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuchs- und Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Hatte zuvor die folgenden Behandlungen erhalten. Nur der refraktäre Expansionsteil: hat einen früheren ALK-Inhibitor erhalten, der nicht im Protokoll angegeben ist.

   Nur TKI-naive Expansionskohorte: Hatte zuvor einen TKI erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ALK-Inhibitor- und Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) TKI.

2. Nur der refraktäre Expansionsteil: mehr als 2 frühere ALK-Inhibitoren erhalten. Hinweis: Der Einführungsteil zur Sicherheitsbewertung erlaubt Teilnehmern mit einer beliebigen Linie von früheren ALK-Inhibitoren, einschließlich behandlungsnaiver Teilnehmer; ALK-Hemmer-naive Teilnehmer können jedoch nach der Bestätigung der ersten 3 auswertbaren Teilnehmer mit dosislimitierender Toxizität (DLT) aufgenommen werden, die nach Einschätzung des Prüfers nicht mehr als 1 DLT während Zyklus 1 haben.
3. Nur der Lead-in-Teil zur Sicherheitsbewertung und der refraktäre Expansionsteil: Erhalt eines ALK-Inhibitors innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Brigatinib-Dosis.
4. Zuvor mehr als 1 Therapie (mehr als 3 Therapien im Lead-in-Teil zur Sicherheitsbewertung) einer systemischen Krebstherapie (außer ALK-Inhibitoren) für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten. Hinweis: Eine systemische Krebstherapie wird gezählt, wenn sie über mindestens 1 Zyklus verabreicht wird. Ein neues Antikrebsmittel, das als Erhaltungstherapie verwendet wird, wird als neues Regime gezählt, es sei denn, es wurde zuvor als anfängliche Antikrebstherapie verwendet. Eine neoadjuvante oder adjuvante systemische Krebstherapie wird als vorheriges Regime gezählt, wenn der Abschluss der (neo-)adjuvanten Therapie < 12 Monate vor der ersten Brigatinib-Dosis erfolgte.
5. Behandlung mit einem beliebigen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten dieses Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Brigatinib-Dosis.
6. Erhaltene Chemotherapie oder Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Brigatinib-Dosis, mit Ausnahme von stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) oder stereotaktischer Körperbestrahlungstherapie.
7. Erhaltene antineoplastische monoklonale Antikörper innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Brigatinib-Dosis.
8. Erhalten einer systemischen Behandlung mit starken Inhibitoren oder starken und mäßigen Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Brigatinib-Dosis.
9. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Brigatinib-Dosis. Kleinere chirurgische Eingriffe wie das Legen eines Venenkatheters oder minimal-invasive Biopsien sind erlaubt.
10. bei denen eine andere primäre Malignität als NSCLC diagnostiziert wurde, mit Ausnahme der folgenden adäquat/definitiv behandelten Malignome: Hautkrebs ohne Melanom, Gebärmutterhalskrebs in situ, nicht metastasierter Prostatakrebs; oder Teilnehmer mit einer anderen primären Malignität, die definitiv rezidivfrei sind, wenn mindestens 3 Jahre seit der Diagnose der anderen primären Malignität vergangen sind.
11. symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) (parenchymal oder leptomeningeal) beim Screening oder eine asymptomatische Erkrankung haben, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Brigatinib-Dosis eine steigende Dosis von Kortikosteroiden erfordert, um die Symptome zu kontrollieren. Hinweis: Wenn ein Teilnehmer aufgrund von ZNS-Metastasen sich verschlechternde neurologische Symptome oder Anzeichen aufweist, muss der Teilnehmer die lokale Therapie abschließen und neurologisch stabil sein (ohne dass eine steigende Dosis von Kortikosteroiden oder die Verwendung von Antikonvulsiva zur Symptomkontrolle erforderlich ist) für 7 Tage vor dem erste Dosis Brigatinib.
12. Haben Sie eine aktuelle Rückenmarkskompression (symptomatisch oder asymptomatisch und durch Röntgenbildgebung festgestellt). Teilnehmer mit asymptomatischer leptomeningealer Erkrankung und ohne Nabelschnurkompression sind zugelassen.
13. Andauernde oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) (einschließlich interstitieller Pneumonitis, Pneumonitis, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingter Pneumonitis, organisierter Pneumonie und Lungenalveolitis).

14. Haben Sie eine signifikante, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Brigatinib-Dosis.
    2. Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Brigatinib-Dosis.
    3. Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Brigatinib-Dosis.
    4. Unkontrollierte atriale Arrhythmien trotz angemessener medikamentöser Therapie.
    5. Vorgeschichte ventrikulärer Arrhythmie, einschließlich Vorgeschichte ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes. Teilnehmer mit vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen sind erlaubt.
    6. Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Brigatinib-Dosis.
15. Unkontrollierten Bluthochdruck haben. Teilnehmer mit Bluthochdruck sollten zu Beginn des Screenings behandelt werden und eine angemessene Blutdruckkontrolle nachweisen.
16. Eine anhaltende oder aktive Infektion haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikagabe.
17. Haben Sie eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Bei fehlender Anamnese ist kein Test erforderlich.
18. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv, nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast oder nachweisbare Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektionsviruslast. Hinweis: Teilnehmer mit positiven Hepatitis-B-Core-Antikörpern (HBcAb) oder Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (HBsAb) können aufgenommen werden, müssen jedoch eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen. Teilnehmer mit positiven HCV-Antikörpern können aufgenommen werden, müssen jedoch eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast aufweisen.
19. Malabsorptionssyndrom oder andere Magen-Darm-Erkrankungen haben, die die orale Absorption von Brigatinib beeinträchtigen könnten.
20. eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Brigatinib oder seine sonstigen Bestandteile haben.
21. Weibliche Teilnehmer, die stillen und stillen oder während des Screening-Zeitraums einen positiven Serum-Schwangerschaftstest haben. Hinweis: Weibliche Teilnehmerinnen, die stillen, werden ausgeschlossen, auch wenn sie das Stillen abbrechen.
22. Haben Sie einen Zustand oder eine Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen oder die Bewertung von Brigatinib beeinträchtigen würde.