Studio di fase 2 su Brigatinib in partecipanti giapponesi con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per linfoma anaplastico chinasi (ALK)

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti giapponesi di sesso maschile o femminile di età >=20 anni il giorno del consenso.
2. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal partecipante in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
3. Avere stadio IIIB confermato istologicamente o citologicamente, stadio IIIC (localmente avanzato o ricorrente e non candidato alla terapia multimodale definitiva) o NSCLC in stadio IV.

4. Avere la documentazione del riarrangiamento ALK che soddisfi i seguenti criteri.

   Per la parte iniziale di valutazione della sicurezza e la parte di espansione refrattaria, i partecipanti devono soddisfare 1 dei seguenti 2 criteri:

   1. Avere la documentazione del riarrangiamento di ALK mediante un risultato positivo del kit Vysis ALK Break Apart fluorescence in situ hybridization (FISH) Probe, del kit Nichirei Histofine ALK iAEP o del test Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostics (CDx) in qualsiasi momento durante decorso della malattia. Lo sponsor può richiedere un tessuto adeguato disponibile per i test del laboratorio centrale mediante il test Vysis ALK Break Apart FISH se un riarrangiamento ALK documentato è confermato da un risultato positivo del kit Nichirei Histofine ALK iAEP "SOLO".
   2. Aveva un riarrangiamento ALK documentato da un test diverso in qualsiasi momento durante il decorso della malattia precedente e tessuto adeguato disponibile per i test di laboratorio centrale mediante il test Vysis ALK Break Apart FISH. La conferma centrale del riarrangiamento ALK non è richiesta prima dell'iscrizione.

   Per la coorte di espansione naïve al TKI, i partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri Avere la documentazione del riarrangiamento ALK con un risultato positivo dal Ministero della salute, del lavoro e del welfare (MHLW) Test approvati (ad es. Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit, Nichirei Histofine ALK iAEP Kit, o il Ventana ALK [D5F3] CDx Assay) prima dell'arruolamento, e richiesto di inviare tessuto tumorale sufficiente per i test del laboratorio centrale su richiesta dello sponsor. La conferma centrale del riarrangiamento ALK non è richiesta prima dell'iscrizione

5. Solo la parte di espansione refrattaria: aveva documentato malattia progressiva (PD) durante il trattamento o entro 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento con l'inibitore ALK.

   • Nota 1: la parte di espansione refrattaria è costituita dalla coorte principale e da una sottocoorte basata sul precedente trattamento con inibitori ALK. La coorte principale include partecipanti che avevano precedentemente ricevuto alectinib (come unico inibitore ALK) o sia crizotinib che alectinib (indipendentemente dalla sequenza di quei 2 inibitori ALK) e saranno arruolati un totale di 47 partecipanti. I partecipanti con tutte le altre sequenze fino a 2 precedenti inibitori di ALK possono essere inclusi nella sottocoorte e il numero di partecipanti sarà limitato a 20.
   • Nota 2: i partecipanti che saranno inclusi nella coorte principale dei refrattari devono aver documentato la PD durante il trattamento o entro 30 giorni dall'interruzione del trattamento con alectinib.
6. Avere almeno 1 lesione misurabile (cioè target) per RECIST versione 1.1. Nota: le lesioni precedentemente irradiate non possono essere utilizzate per le lesioni bersaglio, a meno che non vi sia una progressione radiologica inequivocabile dopo la radioterapia. Le lesioni cerebrali non possono essere utilizzate come lesioni target se sono state 1) trattate in precedenza con radioterapia dell'intero cervello (WBRT) entro 3 mesi, o 2) trattate in precedenza con radiochirurgia stereotassica (SRS) o resezione chirurgica.
7. Recuperato da tossicità correlate a una precedente terapia antitumorale secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (NCI CTCAE) versione 4.03 del National Cancer Institute =<1. Nota: l'alopecia correlata al trattamento è consentita.
8. Avere un'aspettativa di vita >=3 mesi.

9. Avere una funzione organica ed ematologica adeguata, come determinato da:

   1. Sia l'alanina aminotransferasi (ALT) che l'aspartato aminotransferasi (AST) =<2,5 volte il limite superiore del range normale (ULN) (=<5×ULN è accettabile se sono presenti metastasi epatiche).
   2. Bilirubina sierica totale = <1,5 × ULN (<3,0 × ULN per i partecipanti con sindrome di Gilbert).
   3. Creatinina sierica <1,5×ULN. Per i partecipanti con livelli di creatinina superiori o uguali a 1,5 × ULN, il partecipante è idoneo se la clearance della creatinina stimata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault è >=30 ml/minuto.
   4. Lipasi sierica =<1,5×ULN e amilasi sierica =<1,5×ULN.
   5. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,5×10^9/litro (L).
   6. Conta piastrinica >=75×10^9/L.
   7. Emoglobina >=9 grammi (g)/decilitro (dL).
   8. Saturazione percutanea di ossigeno (SpO2) >=94% senza supporto di ossigeno. Sono esclusi i partecipanti che necessitano di supporto di ossigeno.
10. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di =<2.

11. Deve soddisfare i seguenti criteri:

    1. Partecipanti donne che:

       • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
       • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
       • Se sono in età fertile, acconsentire a praticare contemporaneamente 1 metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace e 1 metodo aggiuntivo efficace (barriera), dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio , O
       • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

    2. Partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia), che:

       • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
       • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante, durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
12. Avere la volontà e la capacità di rispettare le visite programmate e le procedure di studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedentemente ricevuto i seguenti trattamenti. Solo la parte di espansione refrattaria: ha ricevuto qualsiasi precedente inibitore ALK non specificato nel protocollo.

   Solo coorte di espansione naïve a TKI: ha ricevuto qualsiasi precedente TKI incluso ma non limitato all'inibitore di ALK e al recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR) TKI.

2. Solo la parte di espansione refrattaria: ricevuto più di 2 precedenti inibitori ALK. Nota: la parte introduttiva sulla valutazione della sicurezza consente ai partecipanti con qualsiasi linea di precedente inibitore ALK che includa partecipanti naïve al trattamento; tuttavia, i partecipanti naïve agli inibitori ALK possono essere arruolati dopo la conferma dei primi 3 partecipanti valutabili per la tossicità limitante la dose (DLT) per non avere più di 1 DLT durante il Ciclo 1 a giudizio dello sperimentatore.
3. Solo la parte introduttiva per la valutazione della sicurezza e la parte di espansione refrattaria: ha ricevuto l'inibitore ALK entro 7 giorni prima della prima dose di brigatinib.
4. Ricevuto in precedenza più di 1 regime (più di 3 regimi nella parte introduttiva della valutazione della sicurezza) di terapia antitumorale sistemica (diversa dagli inibitori ALK) per malattia localmente avanzata o metastatica. Nota: un regime di terapia antitumorale sistemica verrà conteggiato se somministrato per almeno 1 ciclo. Un nuovo agente antitumorale utilizzato come terapia di mantenimento verrà conteggiato come un nuovo regime a meno che non sia stato precedentemente utilizzato come terapia antitumorale iniziale. La terapia antitumorale sistemica neoadiuvante o adiuvante verrà conteggiata come regime precedente se il completamento della terapia (neo)adiuvante si è verificato <12 mesi prima della prima dose di brigatinib.
5. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite di quell'agente sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose di brigatinib.
6. - Ha ricevuto chemioterapia o radiazioni entro 14 giorni prima della prima dose di brigatinib, ad eccezione della radiochirurgia stereotassica (SRS) o della radioterapia corporea stereotassica.
7. Ha ricevuto anticorpi monoclonali antineoplastici entro 30 giorni prima della prima dose di brigatinib.
8. Ricevuto trattamento sistemico con forti inibitori o induttori forti e moderati del citocromo P450 (CYP) 3A entro 7 giorni prima della prima dose di brigatinib.
9. Ha subito un intervento chirurgico importante entro 30 giorni prima della prima dose di brigatinib. Sono consentite procedure chirurgiche minori come il posizionamento di cateteri venosi o biopsie minimamente invasive.
10. È stato diagnosticato un altro tumore maligno primario diverso dal NSCLC, ad eccezione dei seguenti tumori maligni adeguatamente/definitivamente trattati: carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico non metastatico; o partecipante con un altro tumore primitivo che è definitivamente libero da recidiva con almeno 3 anni trascorsi dalla diagnosi dell'altro tumore primario.
11. Avere metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) (parenchimali o leptomeningee) allo screening o malattia asintomatica che richieda una dose crescente di corticosteroidi per controllare i sintomi entro 7 giorni prima della prima dose di brigatinib. Nota: se un partecipante presenta sintomi o segni neurologici in peggioramento dovuti a metastasi del sistema nervoso centrale, il partecipante deve completare la terapia locale ed essere neurologicamente stabile (senza necessità di aumentare la dose di corticosteroidi o uso di anticonvulsivanti per il controllo sintomatico) per 7 giorni prima della prima dose di brigatinib.
12. Avere una compressione del midollo spinale in corso (sintomatica o asintomatica e rilevata dall'imaging radiografico). Sono ammessi i partecipanti con malattia leptomeningea asintomatica e senza compressione del midollo.
13. Avere in atto o anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD) (incluse polmonite interstiziale, polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite correlata a farmaci, polmonite organizzata e alveolite polmonare).

14. Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, che includono in particolare, ma non limitate a:

    1. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose di brigatinib.
    2. Angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose di brigatinib.
    3. Insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima della prima dose di brigatinib.
    4. Aritmie atriali non controllate nonostante un'appropriata terapia medica.
    5. Storia di aritmia ventricolare, inclusa storia di tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta. Sono ammessi partecipanti con contrazioni ventricolari premature.
    6. Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose di brigatinib.
15. Avere ipertensione incontrollata. I partecipanti con ipertensione dovrebbero essere in trattamento all'inizio dello screening e dimostrare un adeguato controllo della pressione arteriosa.
16. Avere un'infezione in corso o attiva, inclusa, ma non limitata a, la necessità di antibiotici per via endovenosa.
17. Avere una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test non è richiesto in assenza di anamnesi.
18. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo, carica virale dell'epatite B rilevabile o carica virale dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV) rilevabile. Nota: i partecipanti che hanno un anticorpo centrale dell'epatite B positivo (HBcAb) o un anticorpo di superficie dell'epatite B (HBsAb) possono essere arruolati ma devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I partecipanti che hanno anticorpi anti-HCV positivi possono essere arruolati ma devono avere una carica virale dell'epatite C non rilevabile.
19. Soffre di sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento orale di brigatinib.
20. Avere un'ipersensibilità nota o sospetta a brigatinib o ai suoi eccipienti.
21. Partecipanti di sesso femminile che allattano e allattano o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening. Nota: le partecipanti di sesso femminile che stanno allattando saranno escluse, anche se interrompono l'allattamento al seno.
22. Avere qualsiasi condizione o malattia che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza dei partecipanti o interferirebbe con la valutazione di brigatinib.