Estudio de fase 2 de brigatinib en participantes japoneses con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) positivo para linfoma anaplásico (ALK)

Criterios de inclusión:

1. Participantes japoneses masculinos o femeninos mayores de 20 años el día del consentimiento.
2. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el participante puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
3. Tienen estadio IIIB, estadio IIIC confirmado histológica o citológicamente (localmente avanzado o recurrente y no son candidatos para la terapia multimodal definitiva) o NSCLC en estadio IV.

4. Tener documentación del reordenamiento de ALK que cumpla con los siguientes criterios.

   Para la parte introductoria de evaluación de seguridad y la parte de expansión refractaria, los participantes deben cumplir con 1 de los 2 criterios siguientes:

   1. Tener documentación del reordenamiento de ALK por un resultado positivo del kit de sonda de hibridación in situ fluorescente (FISH) Vysis ALK Break Apart, el kit Nichirei Histofine ALK iAEP o el ensayo Ventana ALK (D5F3) Companion Diagnostics (CDx) en cualquier momento durante curso de la enfermedad. El patrocinador puede requerir un tejido adecuado disponible para la prueba de laboratorio central mediante la prueba Vysis ALK Break Apart FISH si un reordenamiento ALK documentado se confirma con un resultado positivo del kit Nichirei Histofine ALK iAEP "SÓLO".
   2. Tuvo un reordenamiento de ALK documentado mediante una prueba diferente en cualquier momento durante el curso anterior de la enfermedad, y tejido adecuado disponible para las pruebas de laboratorio central mediante la prueba Vysis ALK Break Apart FISH. No se requiere confirmación central del reordenamiento de ALK antes de la inscripción.

   Para la cohorte de expansión sin TKI, los participantes deben cumplir con los siguientes criterios Tener documentación del reordenamiento de ALK por un resultado positivo de las pruebas aprobadas por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar (MHLW) (por ejemplo, Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit, Nichirei Histofine ALK iAEP Kit, o el ensayo Ventana ALK [D5F3] CDx) antes de la inscripción, y se requiere que envíe suficiente tejido tumoral para las pruebas de laboratorio central a pedido del patrocinador. No se requiere confirmación central del reordenamiento de ALK antes de la inscripción

5. Únicamente la parte de expansión refractaria: tenía enfermedad progresiva documentada (EP) durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento con el inhibidor de ALK.

   • Nota 1: La parte de expansión refractaria consta de la cohorte principal y una subcohorte basada en el tratamiento previo con inhibidores de ALK. La cohorte principal incluye participantes que habían recibido previamente alectinib (como su único inhibidor de ALK) o tanto crizotinib como alectinib (independientemente de la secuencia de esos 2 inhibidores de ALK), y se inscribirá un total de 47 participantes. Los participantes con todas las demás secuencias de hasta 2 inhibidores de ALK anteriores pueden incluirse en la subcohorte, y el número de participantes se limitará a 20.
   • Nota 2: Los participantes que se incluirán en la Cohorte principal de pacientes refractarios deben tener PD documentada durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento con alectinib.
6. Tener al menos 1 lesión medible (es decir, objetivo) según RECIST versión 1.1. Nota: Las lesiones previamente irradiadas no se pueden utilizar para las lesiones diana, a menos que haya una progresión radiológica inequívoca después de la radioterapia. Las lesiones cerebrales no se pueden usar como lesiones diana si 1) se trataron previamente con radioterapia total del cerebro (WBRT) dentro de los 3 meses, o 2) se trataron previamente con radiocirugía estereotáctica (SRS) o resección quirúrgica.
7. Recuperado de toxicidades relacionadas con terapia anticancerígena previa según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 4.03 Grado =<1. Nota: Se permite la alopecia relacionada con el tratamiento.
8. Tener una esperanza de vida >=3 meses.

9. Tener una función orgánica y hematológica adecuada, según lo determinado por:

   1. Tanto la alanina aminotransferasa (ALT) como la aspartato aminotransferasa (AST) = <2,5 veces el límite superior del rango normal (ULN) (= <5×LSN es aceptable si hay metástasis hepáticas).
   2. Bilirrubina sérica total = <1,5 × LSN (<3,0 × LSN para participantes con síndrome de Gilbert).
   3. Creatinina sérica <1,5 × LSN. Para los participantes con niveles de creatinina superiores o iguales a 1,5 × ULN, el participante es elegible si el aclaramiento de creatinina estimado con la fórmula de Cockcroft-Gault es >=30 ml/minuto.
   4. Lipasa sérica = <1,5 × LSN y amilasa sérica = <1,5 × LSN.
   5. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >=1.5×10^9/Litro (L).
   6. Recuento de plaquetas >=75×10^9/L.
   7. Hemoglobina >=9 gramo (g)/ decilitro (dL).
   8. Saturación percutánea de oxígeno (SpO2) >=94% sin apoyo de oxígeno. Se excluyen los participantes que necesitan soporte de oxígeno.
10. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =<2.

11. Debe cumplir con los siguientes criterios:

    1. Mujeres participantes que:

       • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
       • Son estériles quirúrgicamente, O
       • Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz y 1 método (de barrera) eficaz adicional al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. , O
       • Aceptar la práctica de una verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de esa última dosis del fármaco del estudio. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

    2. Participantes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

       • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, O
       • Acordar practicar una verdadera abstinencia, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante, durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
12. Tener la voluntad y la capacidad para cumplir con los procedimientos de visitas y estudios programados.

Criterio de exclusión:

1. Previamente recibió los siguientes tratamientos. Únicamente la pieza de expansión refractaria: recibió cualquier inhibidor de ALK anterior no especificado en el protocolo.

   Cohorte de expansión sin TKI únicamente: recibió cualquier TKI anterior, incluidos, entre otros, el inhibidor de ALK y el TKI del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR).

2. Solo la parte de expansión refractaria: recibió más de 2 inhibidores de ALK anteriores. Nota: La parte introductoria de evaluación de seguridad permite a los participantes con cualquier línea de inhibidor de ALK anterior que incluye participantes sin tratamiento previo; sin embargo, los participantes sin tratamiento previo con inhibidores de ALK pueden inscribirse después de la confirmación de que los primeros 3 participantes evaluables con toxicidad limitante de la dosis (DLT) no tengan más de 1 DLT durante el Ciclo 1 según el criterio del investigador.
3. La parte introductoria de evaluación de seguridad y la parte de expansión refractaria únicamente: recibieron el inhibidor de ALK dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de brigatinib.
4. Previamente recibió más de 1 régimen (más de 3 regímenes en la parte introductoria de evaluación de seguridad) de terapia anticancerosa sistémica (aparte de los inhibidores de ALK) para la enfermedad metastásica o localmente avanzada. Nota: Se contará un régimen de terapia sistémica contra el cáncer si se administra durante al menos 1 ciclo. Un nuevo agente anticanceroso utilizado como terapia de mantenimiento se contará como un nuevo régimen, a menos que se haya utilizado previamente como terapia anticancerosa inicial. La terapia anticancerígena sistémica neoadyuvante o adyuvante se contará como un régimen previo si la finalización de la terapia (neo)adyuvante ocurrió <12 meses antes de la primera dosis de brigatinib.
5. Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas de ese agente en investigación, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de brigatinib.
6. Recibió quimioterapia o radiación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de brigatinib, excepto radiocirugía estereotáctica (SRS) o radioterapia corporal estereotáctica.
7. Recibió anticuerpos monoclonales antineoplásicos dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de brigatinib.
8. Recibió tratamiento sistémico con inhibidores potentes o inductores potentes y moderados del citocromo P450 (CYP) 3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de brigatinib.
9. Se sometió a una cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de brigatinib. Se permiten procedimientos quirúrgicos menores como la colocación de catéteres venosos o biopsias mínimamente invasivas.
10. Han sido diagnosticados con otra neoplasia maligna primaria que no sea NSCLC, excepto por las siguientes neoplasias malignas tratadas de manera adecuada/definitiva: cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de próstata no metastásico; o participante con otra neoplasia maligna primaria que está definitivamente libre de recaídas con al menos 3 años transcurridos desde el diagnóstico de la otra neoplasia maligna primaria.
11. Tener metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) (parenquimatosas o leptomeníngeas) en la selección o enfermedad asintomática que requiera una dosis creciente de corticosteroides para controlar los síntomas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de brigatinib. Nota: Si un participante tiene síntomas o signos neurológicos que empeoran debido a la metástasis del SNC, el participante debe completar la terapia local y estar neurológicamente estable (sin necesidad de una dosis creciente de corticosteroides o uso de anticonvulsivos para el control sintomático) durante 7 días antes de la primera dosis de brigatinib.
12. Tiene compresión actual de la médula espinal (sintomática o asintomática y detectada por imágenes radiográficas). Se permiten participantes con enfermedad leptomeníngea asintomática y sin compresión del cordón umbilical.
13. Tiene enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en curso o con antecedentes (incluidas neumonitis intersticial, neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis relacionada con medicamentos, neumonía organizada y alveolitis pulmonar).

14. Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

    1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de brigatinib.
    2. Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de brigatinib.
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de brigatinib.
    4. Arritmias auriculares no controladas a pesar del tratamiento médico adecuado.
    5. Antecedentes de arritmia ventricular, incluidos antecedentes de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes. Se permiten participantes con contracciones ventriculares prematuras.
    6. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de brigatinib.
15. Tener hipertensión no controlada. Los participantes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al comienzo de la selección y demostrar un control adecuado de la presión arterial.
16. Tiene una infección en curso o activa, que incluye, entre otros, la necesidad de antibióticos por vía intravenosa.
17. Tener antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas en ausencia de antecedentes.
18. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo, carga viral detectable de la hepatitis B o carga viral detectable de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Nota: Los participantes que tengan anticuerpos centrales de hepatitis B positivos (HBcAb) o anticuerpos de superficie de hepatitis B (HBsAb) pueden inscribirse, pero deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los participantes que tengan anticuerpos contra el VHC positivos pueden inscribirse, pero deben tener una carga viral de hepatitis C indetectable.
19. Tiene síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción oral de brigatinib.
20. Tener hipersensibilidad conocida o sospechada a brigatinib o a sus excipientes.
21. Mujeres participantes que estén lactando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección. Nota: Se excluirán las participantes femeninas que estén amamantando, incluso si dejan de amamantar.
22. Tiene alguna afección o enfermedad que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del participante o interferiría con la evaluación de brigatinib.