A PDS0101 és a pembrolizumab kombinációs I/O vizsgálata HPV16 + visszatérő és/vagy metasztatikus HNSCC-ben szenvedő alanyokon (VERSATILE002)

Bevételi kritériumok:

• A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
• A beleegyezés aláírásának napján legalább 18 évesnek kell lenni.

• Ellenőrzőponttal még nem kezelt alanyok: kórtörténetében szövettanilag megerősített fej-nyaki laphámsejtes rák (HNSCC) diagnosztizáltak, amely visszatérő, áttétes vagy tartósan fennáll:

  • Megerősített HPV16 fertőzés
  • Megerősített tumor PDL1 expresszió, amelyet kombinált pozitív pontszámként (CPS) ≥1 határoztak meg az FDA által jóváhagyott Dako PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 22C3 PharmDx Assay segítségével.
  • Nem kapott előzetesen semmilyen immunológiai terápiát metasztatikus betegség esetén.

• Az ellenőrzőpontban tapasztalt alanyok kórtörténetében szövettanilag megerősített HNSCC-diagnózis szerepel, amely visszatérő, áttétes vagy tartósan fennáll:

  • Megerősített HPV16 fertőzés
  • A tumor PDL1 expressziójának jellemzése az FDA által jóváhagyott PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay segítségével.
  • Ellenőrzőpont-inhibitorokkal végzett előzetes kezelésben részesültek önállóan vagy kombinációban, és legalább 2 adagot kaptak a szerből, vagy legalább 6 hét kezelés alatt
  • Dokumentált klinikai progressziója vagy kiújulása, amelyet radiológiailag igazoltak
• Kiújuló és/vagy áttétes mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján, a helyi PI/radiológia értékelése szerint. Meg kell győződni arról, hogy az alany leképezése legalább 1 olyan elváltozást mutat, amely megfelelő a céllézióként való kiválasztásához a RECIST 1.1-ben. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
• Megfelelő szervműködéssel rendelkezik a Hematológiai szakaszban meghatározottak szerint: ANC ≥1500/μL, Thrombocyta ≥100 000/μL; Hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L; Vese: kreatinin ≤ 1,5 × ULN mért vagy számított kreatinin clearance > 30 ml/perc kreatininszint mellett vagy > 1,5 × intézményi ULN; Máj: Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN vagy direkt bilirubin ≤ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubinszintje >1,5 × ULN, AST és ALT ≤2,5 ULN (5 × ULN májmetasztázisos alanyoknál); Alvadás: INR, PTT ≤1,5 ​​× ULN. A mintákat a kombinált vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül kell begyűjteni.
• Ha az alany nagyobb műtéten vagy 30 Gy feletti sugárkezelésben részesült, akkor fel kell gyógyulnia a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• A fogamzóképes korú nőként (WOCBP) meghatározott női alanyok esetében a szűrés során negatív vizelet terhességi tesztet kell végezni. Azoknál a nőknél, akik műtétileg sterilek vagy legalább 2 évvel posztmenopauzában vannak, nem szükséges terhességi teszt.

Megjegyzés: A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.

• A fogamzóképes korú férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy az óvszert hatékony fogamzásgátlási módszerként használják, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.

Kizárási kritériumok:

• Terhesség kizárása: WOCBP-ként definiált női alany, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív (72 órán belül) a kezelés előtt. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra irányított szerrel (pl. CTLA-4, OX40, CD137), és abbahagyták a kezelést 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatás miatt.
• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is a kezelést megelőző 30 napon belül.

Megjegyzés: Az alanyoknak a korábbi terápiák miatti összes mellékhatásból ≤ 1. fokozatig vagy kiindulási állapotig kell felépülniük. A ≤2. fokú neuropátiában és ≤2. fokozatú alopeciában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek terápiára.

Megjegyzés: Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a sugárzással összefüggő toxicitásokból, nem volt szükségük kortikoszteroidokra, és nem volt sugárfertőzésük. 1 hetes kimosás megengedett palliatív sugárzás esetén (
• A 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) elleni védőoltás összehangolásának és ütemezésének a helyi kutatók klinikai értékelésén és megítélésén kell alapulnia.

Megjegyzés: Amikor csak lehetséges, ajánlott elkerülni a COVID-oltást a PDS0101 napján és/vagy a pembrolizumab adagolását, mert nehéz lehet bizonyos mellékhatásokat (pl. láz, infúziós reakció) a vizsgált gyógyszer(ek)nek vagy a COVID-oltásnak tulajdonítani. ha mindkettőt ugyanazon a napon adják be.

• Élő vakcinát kapott a kezelés első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Kapott immunterápiát/immunmoduláló vagy immunszuppresszív szereket (pl. IFN-ek, tumornekrózis faktor, interleukinok, immunglobulinok vagy más biológiai választ módosító szerek [GM-CSF, granulocita telep-stimuláló faktor, makrofág telep-stimuláló faktor]) az első vizsgálati kombinációs kezelés beadása előtt 6 héten belül.
• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül.

Megjegyzés: Azok az alanyok, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 30 nap eltelt.

• Korábban allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción esett át az elmúlt 5 évben. (Az alanyok jogosultak mindaddig, amíg nincsenek a graft-versus-host betegség (GVHD) tünetei.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül. Az intraartikuláris, helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak jelenlegi vagy közelmúltbeli alkalmazása elfogadható.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, laphámsejtes karcinómájában vagy in situ karcinómájában (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ) vagy egyéb, potenciálisan gyógyító terápián átesett rosszindulatú daganatos betegek nem zárhatók ki.
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy carcinomatosisos agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni, hogy klinikailag stabilak és szteroid kezelés nélkül legalább 14 évig nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt).
• Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Azok az alanyok, akiknek ismert HIV-fertőzése és/vagy a kórtörténetében hepatitis B vagy C fertőzés szerepel, vagy akikről ismert, hogy pozitívak a hepatitis B antigén (HBsAg)/hepatitis B vírus (HBV) DNS-ére vagy Hepatitis C ellenanyagra vagy RNS-re. Az aktív hepatitis C-t az ismert pozitív Hep C Ab eredmény és az ismert kvantitatív HCV RNS eredmények határozzák meg, amelyek nagyobbak, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a résztvevő legjobb érdekében a részvétel, a kezelő Nyomozó véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési zavara van, amely megzavarná az alany azon képességét, hogy együttműködjön a vizsgálat követelményeivel.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
• Kolóniastimuláló faktorokat (beleértve a G-CSF-et, GM-CSF-et vagy a rekombináns eritropoetint) kapott az 1. napot megelőző 30 napon belül.
• Anamnézisében intersticiális tüdőbetegség szerepel.

• A WOCBP-ként definiált női alanyok, akik nem hajlandóak vagy nem képesek nagyon hatékony fogamzásgátlási módszer(eke)t használni a vizsgálat időtartama alatt:

  • Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár.
  • Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás
  • Méhen belüli eszköz
  • Méhen belüli hormonfelszabadító rendszer
  • Kétoldali petevezeték elzáródás
  • Az vazektomizált partner rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer, feltéve, hogy a partner a WOCBP-vizsgálatban résztvevő egyetlen szexuális partnere, és az vazectomizált partner orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről.
• Bármely korábbi, ≥3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos esemény (irAE) bármely korábbi ellenőrzőpont-gátló vagy immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, megoldatlan irAE, kivéve a helyettesítő terápiával kezelt endokrin nemkívánatos eseményeket.
• Kifejlődött immunrendszeri toxicitás az előző ellenőrzőpont-gátló terápia során, amely még nem tért vissza az 1. vagy jobb fokozatra.
• Bármilyen gyógyszerallergia vagy jelentős nemkívánatos reakció a kórtörténetben a PDS0101 bármely összetevőjével kapcsolatban