Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Két adag duloxetin és amitriptilin hatékonysága intersticiális tüdőbetegséggel összefüggő köhögés esetén (MACS-2)

2024. március 29. frissítette: Vivek N Iyer, Mayo Clinic

Véletlenszerű, kettős-vak, placebo-kontrollált, dózisnövelő kísérleti tanulmány, amely két adag duloxetin és amitriptilin hatásosságát értékeli intersticiális tüdőbetegséggel összefüggő köhögés esetén

Ez a kutatás az Amitriptilin és a Duloxetine növekvő dózisainak hatékonyságát értékeli a köhögési gyakoriság csökkentésében intersticiális tüdőbetegségben (ILD) összefüggő köhögésben szenvedő betegeknél.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Toborzás

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Ez egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos karú, dóziseszkalációs vizsgálat a duloxetinről és amitriptilinről intersticiális tüdőbetegséggel összefüggő krónikus köhögésben szenvedő alanyokon. Az alanyokat legfeljebb 2 hétig szűrik, és szűrővizsgálaton/alapállapotú köhögés monitorozáson vesznek részt. Összesen 25 alanyt, akik megfelelnek a belépési feltételeknek, véletlenszerűen osztanak be 1:1:1:1:1 arányban az öt kezelési kar egyikébe, 5-ös blokkokban rétegzett randomizációt alkalmazva. Mindegyik karon két egymást követő 4 hetes kezelési időszak lesz (1. és 2. vak periódus). Ezt követően a betegeket megszabadítják, és rutin klinikai ellátásban részesülnek. A vak nélküli (rutin klinikai ellátás) követési szakaszban; az alanyoknak kezdetben az amitriptilin vagy duloxetin kezelés folytatásának lehetőségét kínálják fel a kezdeti randomizációs kar alapján. Az alanyok alternatív krónikus köhögésterápiát is választhatnak (pl. pregabalin, gabapentin, 1%-os tetrakain nyalóka vagy porlasztott lidokain vagy kombinációs terápia).

Az 5. kezelési kar alanyai, akik placebót kaptak a 8 hetes vak periódus alatt, megbeszélést folytatnak az összes rendelkezésre álló köhögési terápiáról. A betegek számára a terápiás lehetőségek rugalmasságát kínálják a vak nélküli nyomon követés során, akárcsak a rutin klinikai ellátás során. A vak nélküli követési időszakban a részvétel nem kötelező.

1. kezelési kar:

1. vak periódus (1. 4 hét): 30 mg duloxetin vak 2. periódus (2. 4. hét): 30 mg duloxetin és 30 mg placebo nem vak (rutin klinikai ellátás) követési időszak: (52 hétig): Az alanyoknak rutint kínálnak krónikus köhögésük klinikai ellátása

2. kezelési kar:

1. vak periódus (1. 4 hét): 30 mg duloxetin 2. vak periódus (2. 4. hét): 60 mg duloxetin (2 db 30 mg-os tabletta) Nem vak (rutin klinikai ellátás) követési időszak: (52 hétig): Az alanyok rutinszerű klinikai ellátást ajánlanak fel krónikus köhögésükre

3. kezelési kar:

1. vak periódus (1. 4 hét): 25 mg amitriptilin vak 2. periódus (2. 4. hét): 25 mg amitriptilin + 25 mg placebo nem vak (rutin klinikai ellátás) követési időszak: (52 hétig): Az alanyoknak rutint kínálnak krónikus köhögésük klinikai ellátása

4. kezelési kar:

1. vak periódus (1. 4 hét): 25 mg amitriptilin 2. vak periódus (2. 4. hét): 50 mg amitriptilin (2 db 25 mg-os tabletta) Nem vak (rutin klinikai ellátás) követési időszak: (52 hétig): Az alanyok rutinszerű klinikai ellátást ajánlanak fel krónikus köhögésükre

5. kezelési kar:

1. vak periódus (1. 4 hét): 30 mg placebo 2. vak periódus (2. 4 hét): 60 mg placebo (2 db 30 mg-os tabletta) Nem vak (rutin klinikai ellátás) követési időszak: (52 hétig): Az alanyok rutinszerű klinikai ellátást ajánlanak fel krónikus köhögésükre

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Becsült)

25

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Egyesült Államok, 55905
        • Toborzás
        • Mayo Clinic in Rochester
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Vivek N Iyer, M.D, M.P.H
        • Alkutató:
          • Ashley M Egan, M.D.
        • Alkutató:
          • Sumera R Ahmad, M.D.
        • Alkutató:
          • Sumedh S Hoskote, M.D.
        • Kapcsolatba lépni:

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Befogadási kritériumok

  • Az American Thoracic Society iránymutatásai szerint diagnosztizálják az intersticiális tüdőbetegséget
  • A szűrővizsgálat előtt legalább 3 hónapig legyen krónikus köhögése
  • A betegeknek stabil dózisú ILD-irányított terápiát kell kapniuk 3 hónapig a felvételük előtt, és folytathatják az ILD-re irányított terápiákat. Ezek közé tartoznak – de nem kizárólagosan – a kortikoszteroidok, az immunszuppresszív szerek, például az azatioprin és a mikofenolát, valamint az antifibrotikus gyógyszerek, köztük a nintedanib és a pirfenidon. Kiegészítő kortikoszteroidok és az ILD-re irányított terápia dózisának módosítása megengedett, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg.
  • ≥ 40 mm-es pontszámmal kell rendelkeznie a köhögés súlyossága VAS-n a szűréskor.
  • A fogamzóképes korú nőknek el kell fogadniuk két elfogadható születésszabályozási módot, és nem adományoznak petesejteket a szűréstől a 8 hetes vizsgálati időszak végéig. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik az orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek bevett alkalmazása; méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS); petevezeték lekötése; vagy férfi sterilizálás. A kettős korlátos módszer (membrán női alanynak és óvszer spermiciddel rendelkező férfi partnernek) kielégíti az elfogadható fogamzásgátlás 2 formájára vonatkozó követelményt. Ha összhangban van az alany preferált életmódjával, a valódi és teljes absztinencia (nem az időszakos absztinencia) elfogadható.
  • A férfi alanyoknak és fogamzóképes korú partnereiknek 2 elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, amelyek közül az egyiknek barrier módszernek kell lennie, és nem szabad spermát adniuk a szűrésből a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig. 8 hét.
  • írásos beleegyezését adta.
  • Hajlandóak és képesek megfelelni a protokoll minden szempontjának.

Kizárási kritériumok

  • Jelenlegi dohányos (cigaretta, e-cigaretta vagy marihuána) vagy korábbi dohányosok, akik az elmúlt 12 hónapban dohányoztak.
  • Korábbi dohányosok, több mint 20 csomag éves dohányzási múlttal
  • Folyamatos kezelés ACE-gátlóval, amelyet az alany köhögésének potenciális okának tekintenek, vagy amely ACE-gátlóval történő kezelést igényel a vizsgálat alatt vagy a szűrési/kiindulási látogatást megelőző 12 héten belül (-14. naptól 0. napig).
  • Felső vagy alsó légúti fertőzés a kórelőzményben vagy a tüdő állapotában a közelmúltban tapasztalt jelentős változás a szűrést/kiindulási látogatást követő 4 héten belül (-14. naptól 0. napig)
  • Kifejezetten krónikus köhögésre felírt opioidhasználat anamnézisében a szűrővizsgálatot/kiindulási látogatást követő 2 héten belül (-14. naptól 0. napig). Az opioidok egyéb indikációkra (például fájdalom kezelésére) történő alkalmazása megengedett.
  • Kifejezetten krónikus köhögésre felírt baklofen-használat anamnézisében a szűrővizsgálatot/kiindulási látogatást követő 2 héten belül (-14. naptól 0. napig). A baklofén más indikációkra (például görcsösség kezelésére) megengedett.
  • Kezeletlen vagy alulkezelt (az ILD-n kívüli) ok jelenléte a páciens krónikus köhögésére (a kezelőorvos/beutaló orvos által az ACCP irányelvei szerint meghatározottak szerint). például. kontrollálatlan asztma, GERD vagy orr utáni drenázs, amely magyarázhatja a beteg krónikus köhögését.
  • Egyidejű terápia szükséges tiltott gyógyszerekkel (lásd alább).
  • Bármilyen gyógyszeres vagy biológiai vizsgálati terápiával végzett kezelés (kivéve a 2019-es koronavírus-betegség (COVID) elleni védőoltást és a COVID-hoz kapcsolódó monoklonális antitest-terápiát)
  • Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, amely nem teszi lehetővé az együttes beiratkozást a szűrést/alaplátogatást megelőző 4 héten belül (-14. naptól 0. napig)
  • Összes bilirubin, alanin aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát aminotranszferáz (AST) > 3x a normál felső határ (ULN) a szűrés során.
  • Szérum kreatinin < 30 ml/perc, hemodialízis vagy peritoneális dialízis
  • Előrehaladott májbetegség, amelyet a cirrhosis jelenléte és/vagy a portális hipertónia jelei határoznak meg
  • Korábbi túlérzékenység vagy intolerancia a duloxetinre és amitriptilinre (azok a betegek, akik korábban krónikus köhögés vagy egyéb okok miatt amitriptilint vagy duloxetint kaptak, és tolerálták a gyógyszert, felajánlják a részvételt, függetlenül a korábbi terápiás reakciótól).
  • Jelenleg terhes vagy szoptató nő.
  • Bármilyen egészségügyi állapot vagy fogyatékosság jelenléte, amelyről a vizsgálók úgy vélik, hogy megzavarhatják a biztonságosság vagy a hatékonyság értékelését ebben a vizsgálatban, vagy veszélyeztethetik az alany biztonságát.
  • Tervezett vagy várható jelentősebb sebészeti beavatkozás vagy egyéb tevékenység, amely megzavarná az alany azon képességét, hogy megfeleljen a protokoll által előírt értékeléseknek (pl. hosszabb utazás) az alany vizsgálatban való részvétele során.
  • Jelenleg egy másik SSRI-t, SNRI-t vagy MAO-gátlót szed, amelyet a beteg nem hagyhat biztonságosan le legalább 2 héttel a szűrési időszak előtt.

A vizsgálat 8 hetes vak szakaszában tiltott terápiák:

A következő terápiák tilosak a szűrővizsgálat/kiindulási vizit előtti 2 héttől (-14. naptól 0. napig) a 8 hetes vak kezelési időszak végéig.

  • Kifejezetten köhögés kezelésére felírt opioidok (bármilyen fajtája, beleértve a tramadolt és a kodeint is).
  • Dextrometorfán
  • Guaifenezin
  • Klórfeniramin
  • Benzonatát
  • Trazodon
  • Pregabalint vagy gabapentint írnak fel krónikus köhögésre
  • Krónikus köhögésre felírt 1% tetrakain nyalóka
  • 4%-os porlasztott lidokain oldatot írnak fel krónikus köhögésre
  • Bármilyen SSRI (szelektív szerotonin újrafelvétel gátló) pl. bupropion, citalopram, eszcitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin.
  • Bármilyen SNRI (szerotonin-norepinefrin újrafelvétel gátló) pl. venlafaxin, dezvenlafaxin, milnaciprán, levomilnaciprán
  • Bármilyen triciklikus antidepresszáns pl. doxepin, klomipramin, nortriptilin, imipramin, protriptilin, amoxapin, trimipramin
  • Bármilyen MAO (monoamin-oxidáz) inhibitor. például. fenelzin, szelegilin, izokarboxsav vagy tranilcipromin
  • Azok a betegek, akiknek korábban krónikus köhögés miatt amitriptilint vagy duloxetint írtak fel, mindaddig jogosultak a vizsgálatra, amíg a szűrés/kiindulási vizit előtt legalább 12 héttel abbahagyták a gyógyszer szedését (-14. naptól 0. napig).

A következő terápiák tilosak a szűrővizsgálat/kiindulási vizit előtti 4 héttől (-14. naptól 0. napig) a 8 hetes vak kezelési időszak végéig.

• Vizsgáló biológiai vagy gyógyszeres terápiák (kivéve a COVID-oltást és a COVID-hoz kapcsolódó monoklonális antitest-terápiát)

A következő terápiák tilosak a szűrővizsgálat/kiindulási vizit előtti 12 héttől (-14. naptól 0. napig) a 8 hetes vak kezelési időszak végéig.

• Kezelés ACE-gátlóval

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Véletlenszerűsített
  • Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
  • Maszkolás: Négyszeres

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: A duloxetin adagjának emelése
Az alanyok 30 mg duloxetint kapnak az 1. vak periódusban (az első 4 hetes kezelési periódusban), és 60 mg duloxetint a 2. vak periódusban (további 4 hetes kezelési időszak). Ezt követően az alanyokat meg kell vakítani, és rutin klinikai ellátásban részesülnek a követési szakaszban (legfeljebb 52 hétig).
Drog: Duloxetin 30 MG
30 mg szájon át 4 hétig
Drog: Duloxetin 60 MG
60 mg szájon át 4 hétig
Kísérleti: Az amitriptilin dóziseszkaláció
Az alanyok 25 mg amitriptilint kapnak az 1. vak periódusban (az első 4 hetes kezelési időszak), és 50 mg amitriptilint a 2. vak periódusban (további 4 hetes kezelési időszak). Ezt követően az alanyokat meg kell vakítani, és rutin klinikai ellátásban részesülnek a követési szakaszban (legfeljebb 52 hétig).
Drog: Amitriptilin 25 MG
25 mg szájon át 4 hétig
Drog: Amitriptilin 50 MG
50 mg szájon át 4 hétig
Placebo Comparator: Placebo
Az alanyok 30 mg placebót kapnak az 1. vak periódusban (az első 4 hetes kezelési időszak), és 60 mg placebót a 2. vak periódusban (további 4 hetes kezelési időszak). Ezt követően az alanyokat meg kell vakítani, és rutin klinikai ellátásban részesülnek a követési szakaszban (legfeljebb 52 hétig).
Drog: Placebo 30 MG
30 mg-os tabletta hatóanyag nélkül, 4 hétig
Drog: Placebo 60 MG
60 mg-os tabletta hatóanyag nélkül, 4 hétig
Kísérleti: Duloxetine és Placebo
Az alanyok 30 mg duloxetint kapnak az 1. vak periódusban (az első 4 hetes kezelési időszak), és 30 mg duloxetint plusz 30 mg placebót a 2. vak periódusban (további 4 hetes kezelési időszak). Ezt követően az alanyokat meg kell vakítani, és rutin klinikai ellátásban részesülnek a követési szakaszban (legfeljebb 52 hétig).
Drog: Duloxetin 30 MG
30 mg szájon át 4 hétig
Drog: Placebo 30 MG
30 mg-os tabletta hatóanyag nélkül, 4 hétig
Kísérleti: Amitriptilin és placebo
Az alanyok 25 mg amitriptilint kapnak az 1. vak periódusban (az első 4 hetes kezelési periódusban), és 25 mg amitriptilint plusz 30 mg placebót a 2. vak periódusban (további 4 hetes kezelési időszak). Ezt követően az alanyokat meg kell vakítani, és rutin klinikai ellátásban részesülnek a követési szakaszban (legfeljebb 52 hétig).
Drog: Placebo 30 MG
30 mg-os tabletta hatóanyag nélkül, 4 hétig
Drog: Amitriptilin 25 MG
25 mg szájon át 4 hétig

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Az ébrenlét objektív köhögési gyakoriságának változása (4 és 8 héten)
Időkeret: 4 hét, 8 hét
Az elsődleges cél az ébrenléti köhögés gyakoriságának értékelése a 4. és 8. héten a Leicester köhögésfigyelő segítségével. Az akusztikus köhögésfigyelő felvételek elemzése a Leicester V2.3-MB köhögésfigyelő program segítségével történik. Ezt a 4., 6., 9. és 12. hónapban is elvégzik azoknál az alanyoknál, akik úgy döntenek, hogy a kezdeti 8 hét után a vizsgálat opcionális, vak nélküli folytatását választják.
4 hét, 8 hét

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Változás a 24 órás köhögési gyakoriságban
Időkeret: 4 hét, 8 hét
Ezt a Leicester Cough Monitor segítségével is kiértékeli, a felvételeket pedig a Leicester Cough Monitor V2.3-MB program segítségével elemzi. Minden felvételt bizalmasan kezelünk egy biztonságos, titkosított eszközön. Ezt a 4., 6., 9. és 12. hónapban is elvégzik azoknál az alanyoknál, akik úgy döntenek, hogy a kezdeti 8 hét után a vizsgálat opcionális, vak nélküli folytatását választják.
4 hét, 8 hét
Változás a kiindulási értékhez képest a Leicester köhögési kérdőívben (LCQ-akut) egyéni tartományban és összpontszámban
Időkeret: 4 hét, 8 hét
A Leicester Köhögés Kérdőív (Akut) egy validált eszköz a krónikus köhögés felmérésére. Felméri a fizikai, pszichológiai és szociális területeket, és azt, hogy a krónikus köhögés hogyan befolyásolja őket. A fizikai tartomány 8 kérdésből áll, a pszichológiai tartomány 7 kérdésből, a szociális terület pedig 4 kérdésből áll. A domain pontszámot a rendszer úgy számítja ki, hogy a domain kérdéseinek összpontszámát osztjuk a tartományban található elemek számával (1-7 tartomány). A teljes pontszám az egyes domain pontszámok összege, és 3 és 21 között mozog. Az egyéni domain, valamint az összpontszám a 4. és 8. héten kerül jelentésre. Ezt a 4., 6., 9. és 12. hónapban is elvégzik azoknál az alanyoknál, akik úgy döntenek, hogy a kezdeti 8 hét után a vizsgálat opcionális, vak nélküli folytatását választják.
4 hét, 8 hét
Változás a köhögés súlyosságának vizuális analóg skálájában (VAS)
Időkeret: 4 hét, 8 hét
100 mm-es vizuális analóg skálán pontozták a szűrés/alaplátogatás alkalmával (-14. naptól 0. napig), valamint a 28. és 56. napon. Ezt a 4., 6., 9. és 12. hónapban is elvégzik azoknál az alanyoknál, akik úgy döntenek, hogy a kezdeti 8 hét után a vizsgálat opcionális, vak nélküli folytatását választják.
4 hét, 8 hét
Változás a köhögés súlyossági naplójában
Időkeret: 4 hét, 8 hét

A mérés a saját bevallású köhögés súlyossági naplójával történik, amelyet a betegek a kiinduláskor és naponta kitöltenek. A köhögés súlyossági naplójának saját bevallásában a 4. és 8. héten bekövetkezett változást értékeljük.

A betegeknek egy 6 kérdésből álló sorozatot tesznek fel, amelyekre egy 5-fokú Likert-skála segítségével adnak választ (soha, ritkán, néha, gyakran, folyamatosan). A következő kérdések kerülnek értékelésre:

Az elmúlt 24 órában milyen gyakran köhögött? Az elmúlt 24 órában milyen gyakran tapasztalt köhögési rohamokat? Milyen súlyos volt a köhögése az elmúlt 24 órában? Az elmúlt 24 órában milyen gyakran érzett késztetést a köhögésre? Az elmúlt 24 órában milyen gyakran tudta csillapítani a köhögését? Az elmúlt 24 órában milyen erős volt a köhögés okozta fájdalma?

Ezt a 4., 6., 9. és 12. hónapban is elvégzik azoknál az alanyoknál, akik úgy döntenek, hogy a kezdeti 8 hét elteltével folytatják a vizsgálat opcionális, vak nélküli folytatását.
4 hét, 8 hét

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Mayo Clinic

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Vivek N Iyer, MD, Mayo Clinic

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Hasznos linkek

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2021. november 1.

Elsődleges befejezés (Becsült)

2025. december 1.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2025. december 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2021. november 3.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2021. november 3.

Első közzététel (Tényleges)

2021. november 16.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2024. április 1.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. március 29.

Utolsó ellenőrzés

2024. március 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 21-009475

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a Intersticiális tüdőbetegség

Klinikai vizsgálatok a Duloxetin 30 MG

Keressen hasonló próbaverziókban

Szponzorok és közreműködők

Egészségi állapot

Kábítószer-beavatkozások

CROs by country

CROs in Papua New Guinea

Körülmények

Ritka betegségek

Kábítószer-beavatkozások

Táplálék-kiegészítők

Szponzor / közreműködők

Helyek

3
Iratkozz fel