A Shattuck Labs (SL)-172154 1. fázisú vizsgálata MDS-ben vagy AML-ben szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. Az alany önkéntesen beleegyezett a részvételbe, írásos beleegyezésével a Nemzetközi Harmonizációs Tanács/Helyes Klinikai Gyakorlat (ICH/GCP) iránymutatásaival és a vonatkozó helyi előírásokkal összhangban.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Az AML-ben szenvedő alanyok esetében az AML diagnózisának megerősítése az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016-os kritériumai szerint [Arber, 2016], az akut promielocitás leukémia (APL) kizárásával.

4. Az MDS-ben szenvedő alanyoknak rendelkezniük kell:

   1. Az MDS morfológiailag igazolt diagnózisa a WHO 2016-os kritériumai szerint [Arber, 2016]
   2. a közepes, magas vagy nagyon magas kockázati kategória megerősítése a felülvizsgált nemzetközi prognosztikus pontozási rendszerrel (IPSS-R)
5. Az AML-ben szenvedő alanyoknak legalább 1 korábbi, de legfeljebb 4 korábbi terápiasor után relapszusos/refrakter betegségben kell szenvedniük (>5%-os blastok manuális aspirációs differenciál, áramlási citometria vagy immunhisztokémia alapján).
6. Relapszusos/refrakter betegségben szenvedő alanyok (az 5. beválasztási kritériumban meghatározottak szerint), akik legalább 1 korábbi, de legfeljebb 4 korábbi AML vagy MDS terápia során részesültek.
7. Az MDS-szel diagnosztizált alanyoknak előzetesen kezeletlennek kell lenniük. Előzetes MDS-terápia lenalidomiddal vagy szupportív kezelés transzfúzió vagy növekedési faktorok formájában megengedett.
8. Minden alanynak rendelkeznie kell legalább egy tumorprotein 53 (TP53) gén mutációjával/deléciójával, helyi teszt alapján.
9. A korábban nem kezelt de novo AML-ben vagy TP53 génmutációval vagy delécióval járó másodlagos AML-ben szenvedő alanyok, akik valószínűleg nem részesülnek a szokásos intenzív indukciós terápiában, vagy akik a beiratkozás időpontjában visszautasítják az intenzív indukciós terápiát, jogosultak. Minden alanynak rendelkeznie kell legalább egy helyi teszten alapuló TP53 génmutáció/deléció dokumentációjával. Az MDS után másodlagos AML-ben szenvedő alanyok nem kaphattak előzetesen kemoterápiát, vagy nem kaphattak több mint 2 ciklust az MDS-hez kapcsolódó hipometiláló szerben.
10. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusza (ECOG PS) 0, 1 vagy 2
11. A laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a protokollban vázolt kritériumoknak.
12. Hajlandó beleegyezést adni a csontvelő-leszívott mintákhoz a feltáró kutatáshoz az alapvonalon és a kezelés során, az Értékelési ütemtervben leírt ütemterv szerint.
13. Relapszusban/refrakter betegségben szenvedő alanyok esetében a korábbi rákellenes kezelésekből, beleértve a műtétet, a sugárterápiát, a kemoterápiát vagy bármely más rákellenes kezelést, a kiindulási állapotig vagy ≤ 1. fokozatig való felépülés.
14. A fogamzóképes nőknél (FCBP) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatni a vizsgálati kezelés első adagját követő 72 órán belül.
15. A fogamzóképes nőpartnerekkel rendelkező férfi alanyoknak azoospermiában kell szenvedniük egy korábbi vazektómia vagy alapbetegség következtében, vagy vállalniuk kell, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelés alatt és 30 napig (ami meghaladja az 5 felezési időt), vagy a helyi szabályozás által megkövetelt ideig. útmutatást, amelyik hosszabb, a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.

Kizárási kritériumok:

1. A kiújult vagy refrakter betegségben szenvedő alany AML- vagy MDS-kezelésben részesült a következők bármelyikével:

   1. Kiméra antigén receptor (CAR)-T sejt terápia
   2. Előzetes kezelés 47-es differenciálódási klaszter (CD47) célzó szerrel vagy differenciálódási klaszter 40 (CD40) agonistával a kezelést megelőző 28 napon belül.
   3. a vizsgálati kezelés első adagja.
   4. Előzetes kezelés jel-szabályozó fehérje alfa (SIRPα)-célzó antitesttel
   5. Az AML vagy MDS egyéb kísérleti terápiái 14 napon belül vagy legalább 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) a vizsgálati kezelés első adagja előtt
2. Az aktív központi idegrendszer (CNS) leukémiában való érintettségének bizonyítéka
3. Azok az alanyok, akiknek hidroxi-karbamidon kívül más szerekre van szükségük a blastok számának szabályozására a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 14 napon belül.
4. Aktív vérzés vagy vérzéses diathesis vagy súlyos koagulopátia bizonyítéka (beleértve a családi)
5. [Csak a Venetoclaxot tartalmazó kohorszok esetében] Az alany erős és/vagy mérsékelt citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) induktorokat kapott a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül.
6. Kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása, a vizsgálati kezelés első adagját követően vagy 14 napon belül
7. Élő, legyengített vakcina átvétele az SL-172154 kezelés első adagját követő 30 napon belül, kivétel az, hogy a 19-es koronavírus-betegség (COVID-19) elleni vakcinák engedélyezettek.
8. Az alany aktív, ellenőrizetlen fertőzésben szenved (például vírusos, bakteriális vagy gombás). Az alanyok jogosultak arra, hogy a fertőzést antibiotikumokkal, vírusellenes és/vagy gombaellenes szerekkel kontrollálják.
9. [Csak a Venetoclaxot tartalmazó kohorszok esetében] Az alany malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenved, amely kizárja az enterális adagolást.
10. Tünetekkel járó peptikus fekélybetegség vagy gastritis, aktív divertikulitisz, hasmenéssel járó egyéb súlyos gyomor-bélrendszeri betegség a vizsgálati kezelés első adagját követő 6 hónapon belül.

11. Klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

    • Szívizomgyulladás
    • Instabil angina a vizsgálati kezelés 1. napjától számított 6 hónapon belül
    • Akut miokardiális infarktus a vizsgálati kezelés D1. napjától számított 6 hónapon belül
    • Nem kontrollált magas vérnyomás
    • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség
    • Klinikailag jelentős (tünetekkel járó) szívritmuszavarok (pl. tartós kamrai tachycardia, másod- vagy harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk pacemaker nélkül, vazopresszort vagy inotróp támogatást igénylő keringési összeomlás vagy terápia során nem stabilizálódó aritmia)
12. Az alany krónikus légúti betegségben szenved, amely folyamatos oxigént igényel, vagy jelentős vese-, neurológiai, pszichiátriai, endokrinológiai, anyagcsere-, immunológiai, máj-, szív- és érrendszeri betegségben szenved, vagy bármely más olyan betegségben szenved, amely a vizsgáló véleménye szerint hátrányosan befolyásolná részvételét. a dolgozószobában.
13. Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati kezelés első adagját követő 14 napon belül jelentős sebészeti beavatkozáson esett át.
14. Az alany egy nő, aki terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez, vagy szoptat, miközben részt vettek ebben a vizsgálatban.
15. Pszichiátriai betegségek/szociális körülmények, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, és jelentősen növelik a nemkívánatos események kockázatát, vagy veszélyeztetik az írásos, tájékozott beleegyezés megadásának képességét.
16. Egy másik, aktív terápiát igénylő rosszindulatú daganat jelenléte, amely a vizsgáló és a szponzor véleménye szerint zavarná a betegség értékelésének monitorozását ebben a vizsgálatban.
17. Ismert túlérzékenység bármely vizsgálati gyógyszerrel szemben, beleértve az azacitidin segédanyagait.
18. Szilárd szervátültetésen esett át.
19. Ismert vagy aktív humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés
20. Hepatitis B (pozitív hepatitis B felületi antigénre [HBsAg]) vagy hepatitis C vírus ([HCV]) ismert vagy aktív fertőzése; ha a hepatitis C vírus (HCV) antitest (Ab) tesztje pozitív, ellenőrizze a HCV ribonukleinsav [RNS] jelenlétét .