Fáze 1 studie Shattuck Labs (SL)-172154 u subjektů s MDS nebo AML

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt dobrovolně souhlasil s účastí udělením písemného informovaného souhlasu v souladu s pokyny Mezinárodní rady pro harmonizaci/správnou klinickou praxi (ICH/GCP) a platnými místními předpisy.
2. Věk ≥ 18 let.
3. U subjektů s AML potvrzení diagnózy AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016 [Arber, 2016] klasifikace, s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL).

4. Subjekty s MDS musí mít:

   1. morfologicky potvrzená diagnóza MDS podle kritérií WHO 2016 [Arber, 2016] s
   2. potvrzení kategorie středního, vysokého nebo velmi vysokého rizika revidovaným mezinárodním prognostickým skórovacím systémem (IPSS-R)
5. Subjekty s AML musí mít relabující/refrakterní onemocnění (>5 % blastů podle manuálního aspiračního diferenciálu, průtokové cytometrie nebo imunohistochemie) po alespoň 1 předchozí linii terapie, ale ne více než 4 předchozích liniích terapie.
6. Subjekty s relabujícím/refrakterním onemocněním (jak je definováno v zařazovacím kritériu 5) po alespoň 1 předchozí linii terapie, ale ne více než 4 předchozích liniích terapie pro AML nebo MDS.
7. Subjekty s diagnózou MDS musí být dříve neléčené. Je povolena předchozí léčba MDS lenalidomidem nebo podpůrná péče ve formě transfuzí nebo růstových faktorů.
8. Všichni jedinci musí mít dokumentaci alespoň jedné mutace/delece genu nádorového proteinu 53 (TP53) na základě lokálního testu.
9. Subjekty s dříve neléčenou de novo AML nebo sekundární AML s mutací nebo delecí genu TP53 au kterých je nepravděpodobné, že budou mít prospěch ze standardní intenzivní indukční terapie nebo odmítnou intenzivní indukční terapii v době zařazení, jsou způsobilí. Všichni jedinci musí mít dokumentaci alespoň jedné mutace/delece genu TP53 na základě lokálního testu. Subjekty se sekundární AML po MDS nesmějí podstoupit předchozí chemoterapii nebo ne více než 2 cykly předchozího hypomethylačního činidla pro MDS.
10. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0, 1 nebo 2
11. Laboratorní hodnoty musí splňovat kritéria uvedená v protokolu.
12. Ochota poskytnout souhlas se vzorky aspirátu kostní dřeně pro explorativní výzkum na začátku a při léčbě podle plánu popsaného v Plánu hodnocení.
13. U subjektů s relabujícím/refrakterním onemocněním, zotavení z předchozí protirakovinné léčby včetně chirurgického zákroku, radioterapie, chemoterapie nebo jakékoli jiné protirakovinné terapie na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1.
14. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin po první dávce studijní léčby.
15. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí mít azoospermii z předchozí vasektomie nebo základního zdravotního stavu nebo musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce během léčby a po dobu 30 dnů (což přesahuje 5 poločasů) nebo po dobu vyžadovanou místními regulačními předpisy. poradenství, podle toho, co je delší, po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt s relabujícím nebo refrakterním onemocněním byl léčen na AML nebo MDS kterýmkoli z následujících:

   1. Chimérický antigenní receptor (CAR)-T buněčná terapie
   2. Předchozí léčba cílící látkou proti shluku diferenciace 47 (CD47) nebo agonistou shluku diferenciace 40 (CD40) během 28 dnů před
   3. první dávka studijní léčby.
   4. Předchozí léčba protilátkou zacílenou na signální regulační protein alfa (SIRPa).
   5. Jiné experimentální terapie AML nebo MDS během 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby
2. Důkaz aktivního postižení centrálního nervového systému (CNS) leukémií
3. Subjekty vyžadující jiné látky než hydroxymočovinu ke kontrole počtu blastů během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
4. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy nebo velké koagulopatie (včetně familiární)
5. [Pouze pro kohorty zahrnující venetoclax v režimu] Subjekt dostal silné a/nebo středně silné induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
6. Užívání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků, aktuálně nebo do 14 dnů od první dávky studijní léčby
7. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů od první dávky léčby SL-172154, výjimkou je, že jsou povoleny vakcíny proti koronavirové nemoci 19 (COVID-19).
8. Subjekt má aktivní, nekontrolovanou infekci (např. virovou, bakteriální nebo plísňovou). Subjekty jsou způsobilé, pokud je infekce kontrolována antibiotiky, antivirotiky a/nebo antimykotiky.
9. [Pouze pro kohorty zahrnující venetoclax v režimu] Subjekt má malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání.
10. Symptomatické peptické vředové onemocnění nebo gastritida, aktivní divertikulitida, jiné závažné gastrointestinální onemocnění spojené s průjmem během 6 měsíců od první dávky studijní léčby.

11. Klinicky významné nebo nekontrolované srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

    • Myokarditida
    • Nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od D1 studijní léčby
    • Akutní infarkt myokardu do 6 měsíců od D1 studijní léčby
    • Nekontrolovaná hypertenze
    • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    • Klinicky významné (symptomatické) srdeční arytmie (např. setrvalá komorová tachykardie, atrioventrikulární (AV) blok druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru, oběhový kolaps vyžadující vazopresorickou nebo inotropní podporu nebo arytmie nestabilizované léčbou)
12. Subjekt má chronické respirační onemocnění, které vyžaduje nepřetržitý přívod kyslíku, nebo významnou anamnézu renálního, neurologického, psychiatrického, endokrinologického, metabolického, imunologického, jaterního, kardiovaskulárního onemocnění nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl nepříznivě ovlivnit jeho/její účast. ve studiu.
13. Subjekty, které podstoupily jakýkoli větší chirurgický zákrok během 14 dnů od první dávky studijní léčby.
14. Subjektem je žena, která je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět nebo kojí, když je zařazena do této studie.
15. Psychiatrické onemocnění/sociální okolnosti, které by omezovaly shodu s požadavky studie a podstatně zvyšovaly riziko nežádoucích příhod (AE) nebo omezovaly schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
16. Přítomnost jiné malignity, která vyžaduje aktivní léčbu a která by podle názoru zkoušejícího a sponzora narušovala monitorování hodnocení onemocnění v této studii.
17. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků včetně pomocných látek azacitidinu.
18. Prodělal transplantaci solidních orgánů.
19. Známá nebo aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
20. Známá nebo aktivní infekce hepatitidou B (pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo virem hepatitidy C ([HCV]; pokud je test na protilátky (Ab) proti viru hepatitidy C (HCV) pozitivní, kontrola na HCV ribonukleovou kyselinu [RNA]) .