BGJ398 in combinazione con imatinib mesilato in pazienti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) avanzato non trattato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un GIST patologicamente confermato.
• Nella porzione di fase Ib, deve avere GIST localmente avanzato o metastatico ed essere progredito con imatinib.
• Nella fase II, i pazienti devono essere di nuova diagnosi o naïve al trattamento con imatinib nel setting avanzato/metastatico. È consentita una precedente terapia adiuvante con imatinib purché la recidiva della malattia sia stata documentata ≥90 giorni dopo l'ultima dose di imatinib e imatinib non sia stato ancora ripreso.
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
• La malattia deve essere misurabile mediante RECIST 1.1.
• ECOG Performance Status 0 o 1. Adeguata funzionalità renale, epatica ed ematologica come segue: Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL, Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert, AST sierica (SGOT) ) e/o ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN se considerato dovuto al tumore), ANC ≥ 1500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3 ed emoglobina ≥ 10 g/dL.
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo entro 14 giorni dal trattamento. I pazienti devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite di barriera affidabile durante e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Il paziente deve avere una funzione cardiaca adeguata (frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% come determinato da una scansione di acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma; e intervallo QTc ≤480 ms dalla formula di Fridericia (QTcF).
• Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale.
• I pazienti devono firmare un documento di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Per la fase I, precedente intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg al giorno.
• Per la fase II, qualsiasi ricezione di terapia citotossica, biologica o immunitaria finalizzata al trattamento del GIST ad eccezione della terapia sistemica adiuvante con imatinib conclusa almeno 90 giorni prima della registrazione. Per la Fase I, i pazienti sono idonei indipendentemente dalla terapia precedente.
• Malattia epatica cronica (ad esempio, cirrosi)
• Sierologia positiva nota per HIV, epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva.
• I pazienti hanno una storia o evidenza attuale di retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica (RVO) o importanti fattori predisponenti alla CSR o RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare) secondo il parere dell'oftalmologo dello studio.
• Storia di malattia degenerativa della retina
• Disturbo corneale attivo o cheratopatia (ad es. abrasione corneale, cheratopatia bollosa)

• Malattie mediche gravi e/o non controllate, tra cui:

  • Diabete mellito non controllato (A1c >8)
  • Malattia renale cronica Stadio III o superiore (clearance della creatinina <60 ml/min/m2 mediante calcolo della dieta modificata nella malattia renale (MDRD))
  • Infezione attiva e incontrollata Metastasi cerebrali attive note a meno che non siano state trattate e abbiano mostrato stabilità radiografica documentata per 28 giorni.
• Altri tumori maligni attivi noti (diversi dai tumori maligni che secondo lo sperimentatore è improbabile che interferiscano con il trattamento e l'analisi di sicurezza).

• I pazienti hanno una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti

  • Qualsiasi storia di sindrome coronarica acuta incluso infarto del miocardio, angina stabile o instabile, CABG, angioplastica coronarica o stent o malattia coronarica ostruttiva nota.
  • Insufficienza cardiaca cronica sintomatica (criteri della New York Heart Association, classe II-IV)
  • Evidenza di aritmie cardiache clinicamente significative e/o anomalie della conduzione < 6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale (FA) e tachicardia parossistica sopraventricolare (PSVT)
• Qualsiasi storia di accidente cerebrovascolare trombotico o altra trombosi arteriosa
• Ipertensione arteriosa incontrollata (pressione arteriosa sistolica >155 mmHg o diastolica >95 mmHg) nonostante un'appropriata terapia medica.
• Anamnesi e/o evidenza attuale di alterazioni endocrine incontrollate dell'omeostasi del calcio/fosfato, ad esempio disordini paratiroidei, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale, ecc.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa incontrollata; nausea incontrollata, vomito, diarrea; sindrome da malassorbimento cronico).
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Maschi sessualmente attivi, a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 15 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Non dovrebbero generare un figlio in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Pazienti con una storia significativa di non aderenza ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile.