BGJ398 in Kombination mit Imatinib-Mesylat bei Patienten mit unbehandeltem fortgeschrittenem gastrointestinalem Stromatumor (GIST)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen pathologisch bestätigten GIST haben.
• Im Phase-Ib-Teil muss ein lokal fortgeschrittener oder metastasierter GIST vorliegen und unter Imatinib fortgeschritten sein.
• Im Phase-II-Teil müssen die Patienten neu diagnostiziert oder im fortgeschrittenen/metastasierten Setting nicht mit Imatinib behandelt werden. Eine vorherige adjuvante Therapie mit Imatinib ist zulässig, solange ein Wiederauftreten der Krankheit ≥90 Tage nach der letzten Imatinib-Dosis dokumentiert wurde und die Behandlung mit Imatinib noch nicht wieder aufgenommen wurde.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Krankheit muss nach RECIST 1.1 messbar sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Angemessene Nieren-, Leber- und hämatologische Funktion wie folgt: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL, Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer aufgrund von Gilbert-Krankheit, Serum-AST (SGOT ) und/oder ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, falls aufgrund eines Tumors in Betracht gezogen), ANC ≥ 1500/mm3, Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 und Hämoglobin ≥ 10 g/dL.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegen. Die Patientinnen müssen zustimmen, während und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Der Patient muss eine angemessene Herzfunktion haben (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ein Echokardiogramm; und QTc-Intervall ≤480 ms nach Fridericias Formel (QTcF).
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.
• Patienten müssen eine Einwilligungserklärung unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Für Phase I, vorherige Intoleranz gegenüber Imatinib in einer Dosis von 400 mg täglich.
• Für Phase II jeder Erhalt einer zytotoxischen, biologischen oder Immuntherapie zur Behandlung von GIST, mit Ausnahme einer adjuvanten systemischen Therapie mit Imatinib, die mindestens 90 Tage vor der Registrierung abgeschlossen wurde. Für Phase I kommen Patienten unabhängig von ihrer vorherigen Therapie in Frage.
• Chronische Lebererkrankung (z. B. Zirrhose)
• Bekannte positive Serologie für HIV, aktive Hepatitis B und/oder aktive Hepatitis C-Infektion.
• Patienten haben eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine zentrale seröse Retinopathie (CSR) oder einen retinalen Venenverschluss (RVO) oder wichtige prädisponierende Faktoren für CSR oder RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck) nach Meinung des Augenarztes der Studie.
• Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
• Aktive Hornhauterkrankung oder Keratopathie (z. Hornhautabrieb, bullöse Keratopathie)

• Schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, einschließlich:

  • Unkontrollierter Diabetes mellitus (A1c >8)
  • Chronische Niereninsuffizienz Stadium III oder höher (Kreatinin-Clearance <60 ml/min/m2 gemäß MDRD-Berechnung (Modified Diet in Renal Disease))
  • Aktive, unkontrollierte Infektion Bekannte aktive Hirnmetastasen, es sei denn, sie wurden behandelt und zeigten dokumentierte röntgenologische Stabilität für 28 Tage.
• Bekannte andere aktive Malignome (außer Malignitäten, bei denen der Prüfarzt feststellt, dass sie die Behandlung und Sicherheitsanalyse wahrscheinlich nicht beeinträchtigen).

• Die Patienten haben eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden

  • Jede Vorgeschichte eines akuten Koronarsyndroms, einschließlich Myokardinfarkt, stabiler oder instabiler Angina pectoris, CABG, Koronarangioplastie oder Stenting oder bekannter obstruktiver Koronararterienerkrankung.
  • Symptomatische chronische Herzinsuffizienz (Kriterien der New York Heart Association, Klasse II-IV)
  • Nachweis klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening außer Vorhofflimmern (AF) und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie (PSVT)
• Jegliche Vorgeschichte eines thrombotischen zerebrovaskulären Unfalls oder einer anderen arteriellen Thrombose
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck > 155 mmHg oder diastolischer > 95 mmHg) trotz angemessener medikamentöser Therapie.
• Vorgeschichte und/oder aktuelle Hinweise auf unkontrollierte endokrine Veränderungen der Kalzium-/Phosphat-Homöostase, z. B. Erkrankungen der Nebenschilddrüse, Parathyreoidektomie in der Vorgeschichte, Tumorlyse, Tumorkalzinose usw.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. unkontrollierte ulzerative Erkrankung; unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; chronisches Malabsorptionssyndrom).
• Patienten mit größerer Operation innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie benutzen während der Einnahme des Arzneimittels und für 15 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom. Sie sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Patienten mit signifikanter Nichteinhaltung medizinischer Therapien in der Vorgeschichte oder Unfähigkeit, eine zuverlässige Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.