BGJ398 i kombination med imatinibmesylat hos patienter med ubehandlet avanceret gastrointestinal stromaltumor (GIST)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have patologisk bekræftet GIST.
• I fase Ib-delen skal have lokalt fremskreden eller metastatisk GIST og have udviklet sig på imatinib.
• I fase II-delen skal patienter være nydiagnosticerede eller imatinib-behandlingsnaive i avanceret/metastatisk indstilling. Forudgående adjuverende imatinibbehandling er tilladt, så længe sygdomstilbagefald er dokumenteret ≥90 dage efter sidste dosis af imatinib, og imatinib er endnu ikke genoptaget.
• Patienter skal være mindst 18 år.
• Sygdom skal kunne måles med RECIST 1.1.
• ECOG Performance Status 0 eller 1. Tilstrækkelig nyre-, lever- og hæmatologisk funktion som følgende: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL, total serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts sygdom, serum AST (SGOT) ) og/eller ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN, hvis det vurderes på grund af tumor), ANC ≥ 1500/mm3, blodplader ≥ 100.000/mm3 og hæmoglobin ≥ 10 g/dL.
• Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest inden for 14 dage efter behandlingen. Patienterne skal acceptere at bruge en pålidelig barrieremetode til prævention under og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten skal have tilstrækkelig hjertefunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram; og QTc-interval ≤480 ms ved Fridericias formel (QTcF).
• Patienten skal kunne tage oral medicin.
• Patienter skal underskrive et informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• For fase I, tidligere intolerance over for imatinib i en dosis på 400 mg dagligt.
• For fase II var enhver modtagelse af cytotoksisk, biologisk eller immunterapi rettet mod at behandle GIST undtagen adjuverende imatinib systemisk behandling, der afsluttedes mindst 90 dage før registrering. Til fase I er patienter kvalificerede uanset tidligere behandling.
• Kronisk leversygdom (f.eks. skrumpelever)
• Kendt positiv serologi for HIV, aktiv Hepatitis B og/eller aktiv Hepatitis C-infektion.
• Patienter har en historie eller aktuelt tegn på central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion (RVO) eller væsentlige disponerende faktorer for CSR eller RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension) efter undersøgelsens øjenlæges mening.
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom
• Aktiv hornhindelidelse eller keratopati (f. hornhindeafslidning, bulløs keratopati)

• Alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom, herunder:

  • Ukontrolleret diabetes mellitus (A1c >8)
  • Kronisk nyresygdom trin III eller højere (kreatininclearance <60mL/min/m2 ved beregning af modificeret diæt i nyresygdom (MDRD))
  • Aktiv, ukontrolleret infektion Kendte aktive hjernemetastaser, medmindre de er blevet behandlet og vist dokumenteret radiografisk stabilitet i 28 dage.
• Kendt anden aktiv malignitet (bortset fra maligniteter, som efterforskeren vurderer, er usandsynlige, at de vil forstyrre behandling og sikkerhedsanalyse).

• Patienter har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en eller flere af følgende

  • Enhver historie med akut koronarsyndrom inklusive myokardieinfarkt, stabil eller ustabil angina, CABG, koronar angioplastik eller stenting eller kendt obstruktiv koronararteriesygdom.
  • Symptomatisk kronisk hjertesvigt (New York Heart Association Criteria, klasse II-IV)
  • Evidens for klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsabnormiteter < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren (AF) og paroxysmal supraventrikulær takykardi (PSVT)
• Enhver historie med trombotisk cerebrovaskulær ulykke eller anden arteriel trombose
• Ukontrolleret arteriel hypertension (systolisk blodtryk >155 mmHg eller diastolisk >95 mmHg) trods passende medicinsk behandling.
• Anamnese og/eller aktuelle beviser for ukontrollerede endokrine ændringer af calcium/phosphat-homeostase, f.eks. parathyreoideasygdomme, anamnese med parathyreoidektomi, tumorlyse, tumoral calcinose osv.
• Nedsat mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom (f.eks. ukontrolleret ulcerativ sygdom; ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré; kronisk malabsorptionssyndrom).
• Patienter med større operation inden for 3 uger før studiestart, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
• Kvinder, der er gravide eller ammende.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 15 dage efter behandlingens ophør. De bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Patienter med en betydelig historie om manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give pålideligt informeret samtykke.