BGJ398 per il trattamento dell'osteomalacia indotta da tumore

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Età 18-85 anni
• Diagnosi di TIO dovuto a tumore non localizzato o non resecabile, o malattia metastatica o tumore resecabile che non può essere rimosso con una procedura chirurgica minore. Questa diagnosi sarà confermata prima dell'arruolamento sul protocollo 01-D-0184. Dove clinicamente indicato, verranno eseguiti anche test genetici per escludere cause ereditarie di eccesso di FGF23 su 01-D-0184.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• In grado di fornire il consenso informato

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

• Avere un'altra causa genetica o secondaria di ipofosfatemia.
• Storia di qualsiasi altro tumore maligno che non sia stato curato/in remissione per 5 anni.
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con un inibitore FGFR diverso da BGJ398.
• Evidenze attuali di disturbo/cheratopatia corneale o retinica inclusi, ma non limitati a: cheratopatia bollosa/banda, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione, cheratocongiuntivite, confermata da esame oftalmologico
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BGJ398 per via orale (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue)
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con agenti che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4 sono vietati. Ciò include il trattamento con farmaci antiepilettici induttori enzimatici tra cui carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e primidone.
• Consumo di pompelmo, succo di pompelmo, melograni, carambole, arance di Siviglia o altri prodotti nei 7 giorni precedenti la prima dose
• Uso di amiodarone entro 90 giorni prima della prima dose
• Uso corrente di dosi terapeutiche di warfarin sodico o altri anticoagulanti cumadina-derivati. Sono consentite eparina e/o eparine a basso peso molecolare.

• Funzione insufficiente del midollo osseo definita come tutte le seguenti:

  • ANC <1.500/mm^3 [1,0 x 10^9/L] E
  • Piastrine < 75.000/mm^3 [75 x 10^9/L] E
  • Emoglobina < 10,0 g/dL

• Funzione epatica e renale insufficiente definita come una delle seguenti:

  • Bilirubina totale > 1,5x ULN OR
  • AST/SGOT e ALT/SGPT > 2x ULN OR
  • Creatinina ematica > 1,5xULN e/o eGFR calcolato < 45 ml/min/1,73 m^2 (calcolato da CKD-Epi)

• Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado NY Heart Association >= 2),
  • Anamnesi o presenza di aritmie ventricolari clinicamente significative, fibrillazione atriale, bradicardia a riposo o anomalie della conduzione
  • Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto inferiore o uguale a 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
  • QTcF > 450 msec (maschi); > 470 msec (femmine)
  • Storia di sindrome congenita del QT lungo
• Attacco ischemico transitorio o ictus recente (minore o uguale a 3 mesi).
• I pazienti di età inferiore a 21 anni avranno un'età ossea valutata come parte del loro sondaggio scheletrico clinicamente indicato sotto 01-D-0184 e non verrà offerta l'iscrizione se le loro placche di crescita sono aperte.
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.

  • Combinazione dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)

    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida

      • Le donne in post-menopausa possono partecipare a questo studio. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) o 6 mesi di amenorrea spontanea con FSH sierico >40 mIU/ml o 6 settimane di ovariectomia bilaterale postoperatoria con o senza isterectomia.
      • - Maschi sessualmente attivi a meno che non usino un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
      • I pazienti con TIO che stanno attualmente assumendo BGJ398 o sono stati trattati con BGJ398 in passato possono partecipare a questo studio, a condizione che interrompano BGJ398 per 2 settimane prima della visita di riferimento.