BGJ398 em combinação com mesilato de imatinibe em pacientes com tumor estromal gastrointestinal avançado (GIST) não tratado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter GIST confirmado patologicamente.
• Na porção Fase Ib, deve ter GIST localmente avançado ou metastático e ter progredido com imatinibe.
• Na fase II, os pacientes devem ser recém-diagnosticados ou virgens de tratamento com imatinibe no cenário avançado/metastático. A terapia adjuvante prévia com imatinibe é permitida desde que a recorrência da doença tenha sido documentada ≥90 dias após a última dose de imatinibe e o imatinibe ainda não tenha sido reiniciado.
• Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.
• A doença deve ser mensurável pelo RECIST 1.1.
• ECOG Performance Status 0 ou 1. Função renal, hepática e hematológica adequada como segue: Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL, Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto devido à doença de Gilbert, AST sérica (SGOT ) e/ou ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN se considerado devido a tumor), CAN ≥ 1500/mm3, Plaquetas ≥ 100.000/mm3 e hemoglobina ≥ 10g/dL.
• As doentes com potencial para engravidar devem ter um teste de sangue negativo no prazo de 14 dias após o tratamento. Os pacientes devem concordar em usar um método de barreira confiável de controle de natalidade durante e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• O paciente deve ter função cardíaca adequada (fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50%, conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma; e intervalo QTc ≤480 ms pela fórmula de Fridericia (QTcF).
• O paciente deve ser capaz de tomar medicamentos orais.
• Os pacientes devem assinar um documento de consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Para fase I, intolerância prévia ao imatinibe na dose de 400 mg ao dia.
• Para a fase II, qualquer recebimento de terapia citotóxica, biológica ou imunológica destinada ao tratamento de GIST, exceto para terapia sistêmica adjuvante com imatinibe concluída pelo menos 90 dias antes do registro. Para a Fase I, os pacientes são elegíveis independentemente da terapia anterior.
• Doença hepática crônica (por exemplo, cirrose)
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV, Hepatite B ativa e/ou Hepatite C ativa.
• Os pacientes têm histórico ou evidência atual de Retinopatia Serosa Central (CSR) ou oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores predisponentes importantes para CSR ou RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular) na opinião do oftalmologista do estudo.
• Histórico de doença degenerativa da retina
• Distúrbio corneano ativo ou ceratopatia (por exemplo, abrasão da córnea, ceratopatia bolhosa)

• Doença médica grave e/ou não controlada, incluindo:

  • Diabetes mellitus não controlado (A1c >8)
  • Doença Renal Crônica Estágio III ou superior (depuração de creatinina <60mL/min/m2 por cálculo da Dieta Modificada na Doença Renal (MDRD))
  • Infecção ativa e não controlada Metástases cerebrais ativas conhecidas, a menos que tenham sido tratadas e demonstrem estabilidade radiográfica documentada por 28 dias.
• Outras malignidades ativas conhecidas (além das malignidades que o investigador determina serem improváveis ​​de interferir no tratamento e na análise de segurança).

• Os pacientes têm doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes

  • Qualquer história de síndrome coronária aguda, incluindo enfarte do miocárdio, angina estável ou instável, CABG, angioplastia coronária ou colocação de stent ou doença arterial coronária obstrutiva conhecida.
  • Insuficiência cardíaca crônica sintomática (Critérios da New York Heart Association, Classe II-IV)
  • Evidência de arritmias cardíacas clinicamente significativas e/ou anormalidades de condução < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial (FA) e taquicardia supraventricular paroxística (PSVT)
• Qualquer história de acidente vascular cerebral trombótico ou outra trombose arterial
• Hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica >155 mmHg ou diastólica >95 mmHg) apesar da terapia médica apropriada.
• História e/ou evidência atual de alterações endócrinas descontroladas da homeostase de cálcio/fosfato, por exemplo, distúrbios da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral, calcinose tumoral, etc.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerativa descontrolada; náuseas, vômitos, diarreia descontrolados; síndrome de má absorção crônica).
• Pacientes com cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da entrada no estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 15 dias após interromper o tratamento. Eles não devem ser pais de uma criança neste período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder consentimento informado confiável.