Uno studio su Alectinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con riarrangiamento RET o nel carcinoma tiroideo con mutazione RET

Criterio di inclusione:

• Tipi di tumore:

  • Fase 1: i soggetti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC localmente avanzato (AJCC Stage IIIB) non suscettibile di terapia curativa o metastatico (AJCC Stage IV) che porta un riarrangiamento RET, come determinato dall'ibridazione in situ fluorescente (FISH), reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa (RT-PCR) o sequenziamento di nuova generazione (NGS) tramite un test diagnostico locale certificato CLIA (LDT).

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  • Fase 1: i soggetti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC metastatico (stadio AJCC IV) che porta un riarrangiamento ALK con metastasi del SNC, come determinato da FISH, RT-PCR, immunoistochimica (IHC) o NGS tramite un certificato CLIA LDT.
  • Fase 2 Coorti A e B: i soggetti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC localmente avanzato (AJCC Stage IIIB) non suscettibile di terapia curativa o metastatico (AJCC Stage IV) che porta un riarrangiamento RET, come determinato da FISH, RT-PCR, o NGS tramite un LDT certificato CLIA.
  • Fase 2 Coorte C (tumore tiroideo): i soggetti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma tiroideo metastatico (stadio IV) che presenta un riarrangiamento RET o una mutazione attivante RET, come determinato mediante FISH, RT-PCR o NGS tramite LDT certificato CLIA.

• Requisiti sullo stato della malattia:

  • Fase 1: i soggetti con un riarrangiamento RET devono aver avuto progressione della malattia dopo almeno una precedente linea di terapia sistemica. I soggetti con un riarrangiamento di ALK possono essere naive al trattamento o possono aver ricevuto un trattamento precedente e devono avere una malattia del sistema nervoso centrale presente al basale. I soggetti non possono aver ricevuto più di un precedente TKI RET (come, ma non limitato a, vandetanib, sorafenib, sunitinib, ponatinib o cabozantinib). I soggetti che si arruolano nella fase 1 dello studio non devono aver ricevuto una precedente terapia con alectinib.

  • Fase 2:

    • Coorte A: i soggetti con NSCLC RET-positivo devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia, ma devono essere naive a RET TKI.
    • Coorte B: NSCLC RET-positivo che è stato precedentemente trattato con un TKI RET. I soggetti non possono aver ricevuto più di un precedente TKI RET e non devono aver ricevuto prima alectinib.
    • Coorte C: carcinoma tiroideo RET-positivo, deve essere refrattario allo iodio radioattivo.
• I soggetti devono avere almeno una lesione target misurabile secondo RECIST v1.1.
• I soggetti che si iscrivono alla parte di fase 1 della sperimentazione che hanno ricevuto un precedente RET TKI devono essere in grado e disposti a sottoporsi a una biopsia del tumore fresco pre-trattamento.
• I soggetti che si iscrivono alla coorte B o C della parte di fase 2 dello studio che hanno ricevuto un precedente RET TKI devono essere in grado e disposti a sottoporsi a una biopsia del tumore fresco prima del trattamento.
• Tutti i soggetti devono disporre di tessuto d'archivio confermato come disponibile per l'arruolamento. I soggetti naive ai TKI che non hanno tessuto d'archivio possono essere sottoposti a una nuova biopsia del tumore al posto del requisito del tessuto d'archivio. Il requisito del tessuto di archiviazione può essere revocato per i soggetti dopo la discussione con il ricercatore principale.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤2 (Vedi APPENDICE A)
• I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

Adeguata funzionalità ematologica

• Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
• Piastrine ≥100.000/mcL
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL -- Funzionalità renale adeguata

• creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale

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• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥45 mL/min/1,73 m2 come calcolato utilizzando l'equazione della modifica della malattia renale nella dieta (vedere APPENDICE B)

  • I soggetti devono essersi ripresi dalle tossicità del trattamento a ≤ Grado 1 o ai loro livelli pretrattamento. I soggetti che hanno sviluppato malattia polmonare interstiziale (ILD) devono essersi completamente ripresi.
  • Per tutte le donne in età fertile, è necessario ottenere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Per le donne che non sono in postmenopausa (≥12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): consenso a mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati che determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali combinati orali o iniettati e alcuni dispositivi intrauterini.
  • Per gli uomini: consenso a mantenere l'astinenza o utilizzare un metodo contraccettivo che si traduca in un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Chemioterapia o immunoterapia citotossica entro 3 settimane dall'ingresso nello studio.
• Terapia orale mirata entro 5 emivite (se note) o 3 settimane (se l'emivita è sconosciuta) dall'ingresso nello studio.
• Fase 1: soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con alectinib.
• Per l'arruolamento nella parte di fase 1 dello studio: somministrazione di qualsiasi inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP)3A entro 14 giorni prima della prima dose di alectinib e dal Giorno 1 del Ciclo 1 al Giorno 8 del Ciclo 2 della parte di fase 1 di il processo. Dopo il completamento di questo periodo, gli inibitori o gli induttori forti/potenti del citocromo P450 (CYP) 3A sono proibiti durante lo studio. Si prega di consultare l'APPENDICE C.
• Radioterapia (ad eccezione dei palliativi per alleviare il dolore osseo) entro 2 settimane dall'ingresso nello studio. Le radiazioni palliative (≤10 frazioni) devono essere state completate almeno 48 ore prima dell'ingresso nello studio. L'irradiazione cerebrale stereotassica o di piccolo campo deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. La radiazione dell'intero cervello deve essere stata completata almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'ingresso nello studio. Non sono escluse procedure chirurgiche minori (ad esempio, inserimento della porta), ma deve essere trascorso un tempo sufficiente per la guarigione della ferita (come determinato dal ricercatore curante).
• Soggetti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.

• Malattia epatica caratterizzata da:

  -- ALT o AST > 3 × ULN istituzionale (≥ 5 × ULN per soggetti con concomitanti metastasi epatiche) confermate su due misurazioni consecutive

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• Compromissione assoluta della funzione escretoria (ad es. iperbilirubinemia) o della funzione sintetica o altre condizioni di malattia epatica scompensata come coagulopatia, encefalopatia epatica, ipoalbuminemia, ascite e sanguinamento da varici esofagee

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• Funzione escretoria compromessa (ad es. iperbilirubinemia) o funzione sintetica o altre condizioni di malattia epatica scompensata come coagulopatia, encefalopatia epatica, ipoalbuminemia, ascite e sanguinamento da varici esofagee

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• Virale acuta o attiva autoimmune, alcolica o altri tipi di epatite acuta

• Sono esclusi i soggetti con metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili e/o che richiedono un aumento della dose di steroidi per gestire i sintomi del SNC entro 1 settimana prima del primo giorno di trattamento.

  • Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali o leptomeningee che non soddisfano i criteri di cui sopra.
  • La malattia sintomatica è consentita purché i sintomi siano controllati e stabili.
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli additivi nella formulazione del farmaco alectinib.
• Soggetti con bradicardia sintomatica.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Donne incinte o che allattano.
• Qualsiasi disturbo gastrointestinale che possa influenzare l'assorbimento dei farmaci orali secondo l'opinione dello sperimentatore curante, come la sindrome da malassorbimento o la resezione dell'intestino o dello stomaco.
• Soggetti che non sono in grado di deglutire le pillole.
• Soggetti con una storia di una seconda neoplasia primaria. Le eccezioni includono: soggetti con una storia di neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio; carcinomi cutanei a cellule basali e squamose resecate e carcinomi in situ di qualsiasi tipo completamente resecati.
• NCI-CTCAE v4.03 Tossicità di grado 3 o superiore dovute a qualsiasi terapia precedente (esclusa l'alopecia), che non hanno mostrato miglioramenti e sono strettamente considerate interferenti con l'attuale farmaco in studio.
• Positività HIV nota o malattia correlata all'AIDS.