Approccio immunoterapico su misura con nivolumab in soggetti con carcinoma a cellule di transizione metastatico o avanzato (TITAN-TCC)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato

  • I soggetti oi rappresentanti legalmente riconosciuti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
  • I soggetti oi rappresentanti legalmente accettati devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

• Popolazione bersaglio

  • Evidenza istologica di carcinoma a cellule transizionali metastatico o non resecabile chirurgicamente della vescica, dell'uretra, dell'uretere o della pelvi renale. Varianti istologiche minori del carcinoma a cellule transizionali (ad es. cellule squamose, comprendenti <50% del tumore complessivo) sono accettabili.
  • I soggetti devono avere un TCC avanzato o non resecabile chirurgicamente (cT4b, qualsiasi N o qualsiasi T, N2-N3 o qualsiasi M1) o essere progredito durante o dopo la terapia di prima linea a base di platino e fino a 1 ulteriore linea di trattamento (coorte di 2a e 3a linea) . I soggetti che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di cisplatino sono idonei e considerati di prima linea a condizione che la progressione si sia verificata >12 mesi dall'ultima terapia [per chemioradioterapia e trattamento adiuvante] o >12 mesi dall'ultimo intervento chirurgico [per il trattamento neoadiuvante]; in tutti gli altri pazienti che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante e/o adiuvante a base di cisplatino e progressione entro 12 mesi questa sarà considerata una linea di terapia. [*Aggiornamento gennaio 2020: la coorte di prima linea è stata interrotta dal 31 gennaio 2019 e non verrà riavviata]
  • KPS di almeno il 70% (Vedi Appendice 1)
  • Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (vedi Appendice 2)

  • Il tessuto tumorale incluso in paraffina fissato in formalina ottenuto entro 2 anni prima dello screening deve essere disponibile e ricevuto dalla patologia centrale (è preferibile il blocco del tumore, in alternativa 15 vetrini non colorati). Notare che:

    1. L'aspirazione con ago sottile [FNA] e i campioni di metastasi ossee (senza componente di tessuto molle) non sono accettabili per l'invio).
    2. Le lesioni tumorali utilizzate per le biopsie di nuova acquisizione non devono essere lesioni target, a meno che non vi siano altre lesioni.

• Età e stato riproduttivo

  • Maschi e femmine, ≥ 18 anni di età
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
  • Le donne non devono allattare
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per un periodo di 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque emivite. Le emivite terminali di nivolumab e ipilimumab sono rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.

  • I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per un periodo di 90 giorni (durata del turnover dello sperma) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque emivite. Le emivite terminali di nivolumab e ipilimumab sono rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. I maschi che ricevono nivolumab in combinazione con ipilimumab che sono sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per 31 settimane (90 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.

    • Commento: i maschi azoospermici e i WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, la WOCBP deve comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e le implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% se usati in modo coerente e corretto.

Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o meno efficace, come elencato di seguito:

METODI DI CONTRACCEZIONE ALTAMENTE EFFICACI

• Preservativi maschili con spermicida
• Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) come Mirena® da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto maschio. Le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile che partecipano allo studio possono utilizzare contraccettivi a base di ormoni come uno dei metodi contraccettivi accettabili poiché non riceveranno il farmaco oggetto dello studio
• IUD non ormonali, come ParaGard®
• Legatura delle tube
• Vasectomia

• Astinenza completa*

  • *L'astinenza completa è definita come l'evitamento completo dei rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci oggetto dello studio. I soggetti che scelgono l'astinenza completa non sono tenuti a utilizzare un secondo metodo di contraccezione, ma i soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa.

METODI DI CONTRACCEZIONE MENO EFFICACI

• Diaframma con spermicida
• Cappuccio cervicale con spermicida
• Spugna vaginale
• Preservativo maschile senza spermicida
• Pillole solo progestiniche da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto di sesso maschile

• Preservativo femminile*.

  • * Un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme

Criteri di esclusione:

• Eccezioni per malattie bersaglio

  • Qualsiasi storia di o attuali metastasi del SNC. L'imaging basale del cervello mediante risonanza magnetica (preferibile) o TC è richiesto entro 28 giorni prima della registrazione solo nei pazienti di 2a/3a linea.

• Storia medica e malattie concomitanti

  • Precedente trattamento sistemico con più di due diversi regimi chemioterapici (la chemioterapia sequenziale come sequenza pianificata per ottimizzare la risposta conterà come 1 regime)
  • Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti CTLA 4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint.
  • Qualsiasi storia attiva o recente di una malattia autoimmune nota o sospetta o storia recente di una sindrome che ha richiesto corticosteroidi sistemici (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o farmaci immunosoppressori ad eccezione delle sindromi che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno . Possono iscriversi soggetti con vitiligine o diabete mellito di tipo I o ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richieda solo la sostituzione ormonale.
  • - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

  • Precedente tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti ad eccezione di

    1. tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
    2. Pazienti in sorveglianza attiva per tumore alla prostata
  • Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
  • Qualsiasi test positivo per il virus dell'epatite B o dell'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica.
  • Condizione medica nota (p. es., una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.
  • Intervento chirurgico maggiore (ad es. nefrectomia) meno di 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
  • Terapia anticancro meno di 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o radioterapia palliativa focale meno di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
  • Presenza di qualsiasi tossicità attribuita a una precedente terapia antitumorale diversa da neuropatia, alopecia e affaticamento, che non si è risolta al Grado 1 (NCI CTCAE v4) o al basale prima della somministrazione del farmaco in studio.

• Risultati dei test fisici e di laboratorio

  • Uno qualsiasi dei seguenti risultati dei test di laboratorio:

    1. GB < 2.000/mm^3
    2. Neutrofili < 1.500/mm^3
    3. Piastrine < 100.000/mm^3
    4. AST o ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
    5. Bilirubina totale > 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)

    6. Creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina < 40 mL/min (misurata o calcolata con la formula di Cockroft-Gault):

       • CrCl femminile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 0,85] / [72 x creatinina sierica in mg/dL]
       • CrCl maschile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 1,00] / [72 x creatinina sierica in mg/dL]

• Allergie e reazioni avverse ai farmaci

  • Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale o qualsiasi componente dei prodotti.

• Altri criteri di esclusione

  • Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
  • Soggetti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad es. Malattia infettiva)
  • Partecipazione a un altro studio di intervento clinico 30 giorni prima della registrazione

I criteri di ammissibilità per questo studio sono stati attentamente considerati per garantire la sicurezza dei soggetti dello studio e che i risultati dello studio possano essere utilizzati. È imperativo che i soggetti soddisfino pienamente tutti i criteri di ammissibilità.

Rearruolamento del soggetto: questo studio consente il rearruolamento di un soggetto che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento pre-trattamento (ovvero, il soggetto non è stato registrato/non è stato trattato). In caso di reiscrizione, il soggetto dovrà essere nuovamente assentito.