Studio comparativo per valutare l'efficacia di atenololo e propranololo nel trattamento degli emangiomi infantili

SCOPI E OBIETTIVI:

1. Confrontare l'efficacia e la sicurezza dell'atenololo orale rispetto al propranololo orale nel trattamento degli emangiomi infantili.
2. Chiarire il meccanismo d'azione dell'atenololo e del propranololo nel trattamento degli emangiomi infantili.

MATERIALI E METODI DI PROGETTAZIONE DELLO STUDIO:

Questo studio comparativo a gruppi paralleli, avviato dall'investigatore, prospettico, in cieco, sull'effetto dei farmaci orali negli emangiomi cutanei infantili è condotto presso il Dipartimento di Dermatologia, Venereologia e Leprologia e Chirurgia Pediatrica, Istituto post-laurea di formazione e ricerca medica, dopo aver ottenuto l'approvazione del Comitato istituzionale per la ricerca e l'etica.

Dimensione del campione: poiché si tratta di uno studio pilota, si è deciso di mantenere una dimensione del campione arbitraria di 60 (30 in ciascun gruppo).

VALUTAZIONE CLINICA DI BASE:

I bambini che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione verranno reclutati nello studio dopo aver ottenuto un consenso informato dai genitori. Al momento del reclutamento, ogni lesione sarà valutata clinicamente per dimensioni, colore, consistenza e fase di evoluzione, se proliferativa, plateau o regressiva. Le fotografie verranno scattate insieme alla scala di valutazione globale del medico e al punteggio di attività dell'emangioma (HAS).26 Verranno registrati la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, la saturazione di ossigeno, l'ECG, la frequenza respiratoria e la glicemia casuale per escludere controindicazioni al trattamento. Nei pazienti con coinvolgimento palpebrale, verranno eseguiti esami oftalmologici. Queste osservazioni saranno annotate nel modulo di registrazione del caso.

Tutti i pazienti saranno ricoverati per 48 ore all'inizio del trattamento e all'aumento del dosaggio per registrare e monitorare tutti i parametri: frequenza cardiaca, pressione arteriosa, glicemia, saturazione di ossigeno e frequenza respiratoria.

PROTOCOLLO DI RANDOMIZZAZIONE, ASSEGNAZIONE, OCCULTAMENTO E TRATTAMENTO Dopo l'inclusione, i pazienti saranno randomizzati in due gruppi; gruppo A e gruppo B, utilizzando una sequenza generata dal computer (block randomization). Saranno compiuti sforzi per ridurre la distorsione del reclutamento mediante il seguente occultamento dell'allocazione. I pazienti saranno sottoposti a screening dal dott. Raihan Ashraf e reclutati dal dott. Sanjeev Handa, dal dott. Dipankar De e dal dott. Muneer Abas. L'assegnazione a entrambi i gruppi sarà effettuata dalla signora Asha in base alla randomizzazione a blocchi. Successivamente, il dottor Rahul Mahajan prescriverà il farmaco orale in base al gruppo a cui è assegnato il paziente in modo tale che i genitori del paziente non siano accecati dal farmaco somministrato. Il bambino sarà ammesso al Centro Pediatrico Avanzato per il monitoraggio dei parametri da parte del dottor Raihan Ashraf. Al follow-up la valutazione sarà effettuata dal dottor Raihan Ashraf in cieco rispetto alla randomizzazione e all'assegnazione.

La valutazione del miglioramento sarà effettuata con i seguenti mezzi

1. Valutazione globale del medico: il punteggio sarà calcolato da un dermatologo indipendente all'oscuro del protocollo di gestione con l'aiuto di fotografie, al basale e successivamente mensilmente. La fotografia in serie verrà eseguita ogni 4 settimane.

   (La lesione verrà fotografata con e senza flash con una fotocamera digitale standard da 12 pixel a 30 cm di distanza e una risoluzione di circa 180 dpi)

2. HA. Il punteggio sarà calcolato al basale e successivamente mensilmente.
3. Ecografia: per valutare oggettivamente le dimensioni e la profondità dell'emangioma verrà eseguita al basale, 6 mesi e 9 mesi.

REGISTRAZIONE DEGLI EVENTI AVVERSI:

Tutti i soggetti saranno rivisti a intervalli di 1 mese. Durante ogni visita verrà eseguito un esame clinico completo, comprese le misurazioni del grafico di crescita e lo stato cardiovascolare e qualsiasi effetto collaterale come disturbi del sonno, ipoglicemia, ipotensione verrà registrato nel modulo di registrazione del caso. Gli effetti collaterali lievi saranno registrati e gestiti. Gli effetti collaterali gravi saranno segnalati al comitato per la sicurezza e il paziente ritirato dallo studio.

VALUTAZIONE DI LABORATORIO Il fattore 1α inducibile dall'ipossia sierica (HIF-1α) sarà misurato mediante ELISA al basale e 9 mesi o al termine del trattamento.

MISURE DI RISULTATO PRIMARIE:

1. Differenza media in

   1. Numero di pazienti che hanno raggiunto la completa guarigione clinica della lesione (punteggio PGA di 5) nei due gruppi
   2. Numero di giorni necessari per ottenere la completa guarigione clinica della lesione (punteggio PGA di 5) nei due gruppi
   3. Diminuzione media del volume delle lesioni nei due gruppi
   4. Diminuzione media di HAS nei due gruppi
2. Frequenza degli effetti avversi (minori e gravi) nel gruppo A rispetto al gruppo B.

MISURE DI RISULTATO SECONDARIO:

1. Differenza media nei livelli di HIF-1α prima e dopo il trattamento nel gruppo A e nel gruppo B.

ANALISI STATISTICA L'analisi statistica sarà effettuata utilizzando il pacchetto Statistical for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago IL, versione 15.0 Windows). L'analisi verrà eseguita sia per la popolazione Per Protocol (PP) sia per la popolazione Intention to Treat (ITT) come popolazione primaria per l'analisi. Tutte le variabili quantitative saranno stimate utilizzando misure di localizzazione centrale (media, mediana) e misure di dispersione (deviazione standard ed errore standard). La normalità dei dati sarà verificata mediante misure di asimmetria e test di normalità di Kolmogorov Smirnov. Per i dati distribuiti normalmente le medie saranno confrontate utilizzando il test t di Student per i gruppi. Per i dati distorti verrà applicato il test di Mann Whitney per il gruppo. Le variabili qualitative o categoriche saranno descritte come frequenze e proporzioni. Le proporzioni saranno confrontate utilizzando il Chi quadrato o il test esatto di Fischer, a seconda di quale sia applicabile. Tutti i test statistici saranno bilaterali ed eseguiti con una significatività di α=0.05.

GIUSTIFICAZIONE ETICA Dall'uso diffuso del propranololo per l'uso di emangiomi infantili, sono venuti alla luce vari effetti collaterali che può causare. Sebbene di solito lievi e poche, rare complicanze come l'ipoglicemia asintomatica, l'ipotensione e l'iperreattività bronchiale possono essere pericolose per la vita. Lo studio proposto mira a superare questi effetti collaterali con l'uso del beta-bloccante cardio selettivo atenololo che è stato utilizzato in modo sicuro nei neonati in precedenza per indicazioni cardiologiche come le aritmie. Inoltre, fornisce una ragionevole alternativa terapeutica per i bambini nei quali il propranololo è controindicato. Inoltre, l'esatta entità degli effetti sul sistema nervoso centrale derivanti dall'uso di propranololo, specialmente nelle prime fasi dello sviluppo, non è attualmente nota. Sono stati riportati disturbi della memoria a breve e lungo termine, della funzione psicomotoria, della qualità del sonno e dell'umore. Questi effetti potrebbero non essere facilmente riconoscibili e richiedere una valutazione specializzata della funzione cognitiva non eseguita di routine. Inoltre, potrebbe esserci un ritardo tra esposizione e difetti cognitivi. Questi effetti collaterali sarebbero teoricamente alleviati con l'uso di atenololo a causa della sua impermeabilità attraverso la barriera ematoencefalica.

Le indagini previste sono necessarie per la gestione ottimale dei partecipanti. Tutti i campioni di sangue verranno prelevati con un ago calibro 26 in modo che ci sia dolore e disagio minimi per il paziente e la quantità di sangue prelevata per le indagini non causi alcuna instabilità emodinamica.

Secondo le linee guida stabilite dall'ICMR (1994) e dalla dichiarazione di Helsinki (modificata nel 2000), in tutti i pazienti arruolati nello studio sarà rispettato quanto segue:

• I pazienti coinvolti nel progetto di ricerca saranno partecipanti informati.
• Ogni paziente sarà adeguatamente informato delle finalità, delle modalità, dei benefici previsti e dei potenziali rischi dello studio e dei disagi che esso può comportare per lui e dei relativi rimedi.
• Sarà presa ogni precauzione per rispettare la privacy del paziente, la riservatezza delle informazioni del paziente e per ridurre al minimo l'impatto dello studio sulla sua integrità fisica e mentale e sulla sua personalità.
• Al paziente sarà dato il diritto di astenersi dalla partecipazione allo studio o di revocare il consenso a partecipare in qualsiasi momento dello studio senza rappresaglie.
• La dovuta cura e cautela saranno prese in tutte le fasi della ricerca per garantire che il paziente sia esposto al minimo rischio, non soffra di effetti avversi irreversibili e, in generale, tragga beneficio da e dalla ricerca o dall'esperimento.
• Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i pazienti inclusi nello studio.