Uno studio clinico multicentrico prospettico PALG per confrontare l'efficacia di due terapie di induzione standard (DA-90 vs DAC) e due regimi di salvataggio standard (FLAG-IDA vs CLAG-M) in pazienti con LMA ≤ 60 anni (PALG-AML1/2016)

Il successo del trattamento della leucemia mieloide acuta (AML) dipende dalla capacità di ottenere una remissione completa (CR) e di prevenire le ricadute. Entrambi possono essere influenzati dall'efficacia della chemioterapia di induzione. Il gold standard per il trattamento dal 1982 è stato il DA, un regime di tre giorni di daunorubicina (DNR) e sette giorni di citarabina (Ara-C) che si traduce in una remissione completa nel 50-75% dei pazienti; questo viene tipicamente somministrato per via endovenosa, con daunorubicina somministrata a una dose di 45 mg per metro quadrato di superficie corporea al giorno per tre giorni e citarabina somministrata a una dose di 100 mg per metro quadrato al giorno per sette giorni. Né la sostituzione del DNR con un'altra antraciclina né l'aggiunta di tioguanina o etoposide hanno dimostrato di migliorare l'esito. Recentemente è stato dimostrato che la daunorubicina ad alte dosi (90 mg/m2) nell'induzione (DA-90) ha determinato un tasso più elevato di remissione completa (70,6% vs. 57,3%, P<0,001) e miglioramento della sopravvivenza globale (mediana, 23,7 vs. 15,7 mesi; P = 0,003) senza alcun aumento di eventi avversi gravi, rispetto alla dose standard del farmaco.

Un metodo alternativo per intensificare il trattamento di induzione è l'aggiunta dell'analogo della purina cladribina. È stato dimostrato che la cladribina aumenta dal 50% al 65% l'assorbimento cellulare di Ara-C e l'accumulo di Ara-CTP nei blasti leucemici e possiede un'attività antileucemica diretta basata sull'incorporazione di metaboliti nel DNA delle cellule in proliferazione. In due studi randomizzati del Polish Adult Leukemia Group (PALG), i ricercatori hanno dimostrato che la combinazione di cladribina con DNR (60 mg/m2) e Ara-C (DAC) ha determinato un aumento significativo della percentuale di CR dopo un singolo ciclo di induzione rispetto con l'induzione standard a due farmaci (DA-60). È stato riscontrato che il braccio DAC ha un vantaggio di sopravvivenza rispetto al braccio DA-60 per i pazienti di età pari o superiore a 50 anni (P = 0,005), quelli con una conta leucocitaria iniziale superiore a 50 G/L (P < 0,03), e quelli con un cariotipo sfavorevole (P <.03). Entrambi i protocolli di induzione hanno lo stesso livello di raccomandazione da parte del National Cancer Comprehensive Network (NCCN) per l'uso di routine (livello I) e sono comunemente usati per il trattamento della LMA di nuova diagnosi in Polonia.

Poiché non è stato ancora eseguito alcun confronto randomizzato di questi due protocolli standard, lo scopo dello studio proposto è confrontare l'efficacia di questi due protocolli standard di induzione in termini di raggiungimento di CR, eliminazione precoce della leucemia (al settimo giorno, post induzione) e qualità della remissione misurata dal livello minimo di malattia residua. Inoltre, verranno analizzate la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza libera da malattia (DFS). Si intende inoltre confrontare la tossicità ematologica e non ematologica di entrambi i regimi.

Tuttavia, negli adulti più giovani con LMA trattati con chemioterapia di induzione standard, il 20-35% non raggiunge la CR e il 50-70% con CR può avere una ricaduta entro tre anni. I pazienti con malattia primaria refrattaria e con recidive dopo CR1 hanno un esito significativamente peggiore. La strategia ottimale al momento della recidiva o per i pazienti con malattia refrattaria rimane incerta. Il trapianto allogenico può essere curativo per la minoranza di pazienti che ottengono una seconda CR (2CR) e per i quali è disponibile un donatore idoneo. Per la maggior parte dei pazienti, viene somministrata un'ulteriore chemioterapia nella speranza di ottenere la remissione. La maggior parte delle terapie di salvataggio utilizza dosi elevate o intermedie di arabinoside citosina (Ara-C) in combinazione con altri agenti per superare la resistenza nelle cellule leucemiche. Precedenti studi hanno dimostrato che una combinazione dell'analogo della purina fludarabina (FA) e della citosina arabinoside (Ara-C) aumenta l'accumulo di Ara-C-5' trifosfato (Ara-CTP) responsabile dell'effetto citotossico nei blasti leucemici. Questa combinazione di FA più Ara-C è stata inizialmente esplorata in pazienti con LMA refrattaria e recidiva con risultati soddisfacenti. È anche probabile che questi risultati possano essere migliorati con l'aggiunta del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Tale combinazione di FA, Ara-C, idarubicina e G-CSF (il regime FLAG-IDA) è stata utilizzata nel trattamento della LMA refrattaria e recidivata e delle sindromi mielodisplastiche (MDS) a prognosi infausta, con tassi di CR compresi tra 30 e 80 % in fase di segnalazione. Studi recenti hanno dimostrato che anche un altro analogo delle purine, la cladribina (2-CdA), è in grado di aumentare l'accumulo di Ara-CTP nei blasti leucemici e che la combinazione di 2-Cda con Ara-C ha mostrato un effetto sinergico sull'inibizione della proliferazione delle cellule leucemiche mieloidi , induzione dell'apoptosi e interruzione del potenziale di membrana mitocondriale.

Due precedenti studi PALG hanno confermato che il regime CLAG-M (una combinazione di cladribina, Ara-C, G-CSF e mitoxantrone) ha un'elevata efficacia e una bassa tossicità nei pazienti con LMA refrattaria/recidivata. Questo regime di salvataggio è stato particolarmente efficace in un sottogruppo a rischio molto scarso con refrattarietà primaria, recidiva precoce o recidiva dopo il trapianto di cellule staminali. Entrambi i protocolli di salvataggio, CLAG-M e FLAG-Ida, sono ampiamente utilizzati nel trattamento dell'AML recidivante/refrattaria ed entrambi hanno il più alto livello di raccomandazione del NCCN. Tuttavia, questi due protocolli di salvataggio standard devono ancora essere esaminati come parte di uno studio randomizzato. Pertanto, lo scopo di questo studio è confrontare l'efficacia di questi due protocolli di reinduzione standard (CLAG-M vs FLAG-IDA) in termini di raggiungimento della CR e qualità della remissione misurata dal livello minimo di malattia residua. Inoltre, verranno analizzate la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza libera da malattia (DFS). Lo studio confronterà anche la tossicità ematologica e non ematologica di entrambi i regimi.

Lo studio includerà pazienti con LMA di nuova diagnosi, non affetti da leucemia promielocitica acuta; di età compresa tra 18 e 60 anni, idonei alla chemioterapia di induzione standard. I pazienti saranno randomizzati a un regime di induzione standard (DAC o DA-90). Al settimo giorno dopo il completamento dell'induzione, verrà eseguita un'aspirazione del midollo osseo con MRD per una valutazione precoce della risposta al trattamento. I pazienti senza riduzione del blasto nel midollo osseo inferiore al 10% al settimo giorno dopo l'induzione riceveranno un secondo ciclo di induzione precoce. I pazienti che non raggiungono la CR dopo due cicli di induzione verranno randomizzati a uno dei regimi di salvataggio standard (FLAG-IDA o CLAG-M). L'intensità del trattamento post-remissione sarà adattata al gruppo di rischio in base ai fattori di rischio citogenetici e molecolari alla diagnosi e alla biologia della LMA (LMA secondaria, LMA correlata alla terapia). I pazienti con un basso rischio di recidiva verranno assegnati al consolidamento, con tre cicli di alte dosi di Ara-C (HiDAC), o due cicli di HiDAC con successivo trapianto di cellule staminali autologhe. I pazienti a rischio intermedio o alto verranno indirizzati al trapianto di cellule staminali allogeniche, se hanno un donatore compatibile. Fino al trapianto, continuerà il consolidamento con HiDAC.

L'endpoint primario dello studio è il tasso di CR dopo uno e due corsi di introduzione. Gli endpoint secondari sono la qualità della CR (MRD), l'OS, la DFS, la PFS, il tasso di CR dopo il regime di salvataggio.

Si prevede di includere 582 pazienti con LMA di nuova diagnosi. Ciò consentirà di confermare una differenza del 10% nel tasso di CR tra i regimi di induzione DAC e DA-90 con una potenza dell'80% e un livello di significatività 0,05.

Lo studio non include né alcun farmaco sperimentale né procedure che non siano lo standard di trattamento per l'AML.