Espressione del gene TET1 nella leucemia acuta

La "leucemia acuta" è definita dagli standard dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, in cui più del 20% delle cellule del midollo osseo sono blasti (Kabuto et al., 2006). La cura è un obiettivo realistico e viene raggiunto in oltre l'80% dei bambini affetti, sebbene solo il 20-40% degli adulti guarisca (Rose-Inman e Kuehl, 2014).

Esistono due forme principali di leucemia acuta: leucemia linfoblastica acuta (LLA) e leucemia mieloide acuta (LMA) La leucemia linfoblastica acuta (ALL) è una forma acuta di leucemia caratterizzata dalla sovrapproduzione e dall'accumulo di globuli bianchi cancerosi e immaturi, noti come linfoblasti (Rose-Inman e Kuehl, 2014).

A livello internazionale, ALL è più comune nei caucasici che negli africani; è più comune negli ispanici e in America Latina (Greer, 2014; Urayama e Manabe, 2014). Ogni anno negli Stati Uniti vengono segnalati circa 6.000 casi (Inaba et al., 2013).

Leucemia mieloide acuta (AML) La leucemia mieloide acuta è un tumore delle cellule staminali leucemiche (LSC) con una rapida progressione. È caratterizzata da una sovrapproduzione di cellule mieloidi immature nel midollo osseo che spiazza le normali cellule staminali ematopoietiche (HSC) (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

La metilazione del DNA è una modifica covalente che è fondamentale per la regolazione dell'espressione genica in un'ampia varietà di contesti biologici (Jaenisch e Bird, 2003; Bergman e Cedar, 2013). La metilazione del DNA sulle citosine è un meccanismo importante per silenziare l'espressione genica e la demetilazione della citosina è necessaria per l'attivazione genica (Ito et al., 2011; He et al., 2011). La metilazione del DNA svolge ruoli importanti in una varietà di processi cellulari, tra cui l'imprinting genomico, l'inattivazione del cromosoma X e la regolazione dell'espressione genica (Bird 2002).

La famiglia di traslocazione dieci-undici (Tet) delle metilcitosina diossigenasi, che include gli enzimi Tet1, Tet2 e Tet3, è stata recentemente implicata nella demetilazione del DNA e converte la 5-metilcitosina (5mC) in 5-idrossimetilcitosina (5hmC) e in 5 -formilcitosina e 5-carbossilcitosina (Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a). È stato proposto che 5hmC agisca come intermedio nella demetilazione e nel meccanismo di riparazione dell'escissione di base (Guo et al., 2011a).

Le proteine ​​​​Tet contengono diversi domini conservati (Tahiliani et al. 2009), incluso un dominio CXXC che ha un'elevata affinità per i dinucleotidi CpG non metilati raggruppati e un dominio catalitico tipico delle diossigenasi dipendenti da Fe (II) e 2-ossoglutarato (2OG) (Loenarz e Schofield 2011), la mutazione dei siti di legame del ferro delle proteine ​​Tet abolisce le loro attività enzimatiche (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Inoltre, il 2-idrossiglutarato (2-HG), un inibitore competitivo delle diossigenasi 2OG-dipendenti, sopprime l'attività catalitica delle proteine ​​Tet (W Xu et al. 2011). il contesto può servire come substrato per TET1 (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011). Nelle cellule tumorali, il normale pattern di metilazione del DNA è spesso alterato, con conseguente ipometilazione globale del genoma in combinazione con l'ipermetilazione delle isole CpG all'interno dei promotori di geni critici come i soppressori tumorali (Esteller, 2008).

Il gene TET1 è stato inizialmente identificato nella leucemia mieloide acuta (LMA) come partner di fusione dell'istone H3 Lys 4 (H3K4) metiltransferasi MLL (leucemia a linea mista) (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). TET1 è significativamente sovraregolato e svolge un ruolo oncogenico nella leucemia riarrangiata da MLL, rendendo TET1 un potenziale bersaglio per il trattamento di questa forma di neoplasia ematopoietica (Huang et al., 2013). Tet1 è abbondantemente espresso nelle cellule staminali/progenitrici ematopoietiche (HSC/HPC) e nei lignaggi differenziati come le cellule B e le cellule mieloidi (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011)